Options actuelles en première ligne – et au-delà

Dans le cas du carcinome pulmonaire non à petites cellules de stade IV sans mutations inductrices, des questions centrales se posent dans la pratique concernant la sélection du traitement de première et de deuxième ligne ainsi que sur la durée du traitement en première ligne.

Selon les directives de l’ESMO, de nombreuses options de traitement de première ligne sont disponibles pour les patient·es atteint·es de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de stadeIV dépourvu d’altération driver permettant une approche thérapeutique ciblée.¹

Comme le montre la pratique, le choix dépend en premier lieu de la disponibilité des traitements dans les institutions du pays respectif. Cependant, des décisions cliniques doivent être prises quotidiennement concernant la monothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) par rapport à la chimio-immunothérapie, la durée du traitement et les lignes de traitement ultérieures après l’immunothérapie.

Première ligne: immunothérapie vs chimio-immunothérapie et durée du traitement

Le choix d’une monothérapie par ICI (pembrolizumab, atezolizumab, cemiplimab) dépend de l’expression du PD-L1 et du score sur l’échelle de performance ECOG (ECOG Performance Status). Ce dernier est important, car de nombreux·ses patient·es atteint·es de NSCLC sont âgé·es et présentent plusieurs comorbidités. Une étude randomisée de phaseIII a comparé l’atezolizumab à une monochimiothérapie dans une population jugée inapte à recevoir une doublette de chimiothérapie. L’ICI a entraîné une prolongation de la survie globale (OS) avec un profil de sécurité favorable.²

Les chimio-immunothérapies ont été étudiées dans des nombreux essais cliniques. Hormis l’expression du PD-L1, il n’existe à ce jour aucun biomarqueur permettant une orientation thérapeutique sur une large base. Ni la charge mutationnelle tumorale ni le statut mutationnel STK11 ne sont utilisés en pratique de routine.

Concernant la durée du traitement de première ligne, une étude rétrospective a comparé des schémas d’immunothérapie à durée fixe (deux ans) à des schémas administrés sur une période indéterminée.³

Pour l’OS, les résultats des deux cohortes étaient comparables, bien qu’il s’agisse de données rétrospectives sans populations de contrôle appariées. Une autre analyse comparant des études appliquant une durée de traitement jusqu’à deux ans ou jusqu’à progression n’a pas montré de différences claires en termes d’OS et de survie sans progression.⁴

En l’absence de comparaisons randomisées, je traite généralement les patient·es conformément au protocole, tant qu’aucun effet secondaire immunomédié significatif n’apparaît.

Comment décider en deuxième ligne?

Le plus grand défi dans notre pratique quotidienne reste le choix du traitement de deuxième ligne. Selon une analyse rétrospective, la chimiothérapie±thérapie anti-angiogénique,l’immunothérapie±chimiothérapie et certaines substances ciblées permettent d’obtenir des taux de réponse objectifs (ORR) compris entre 15% et 28%.⁵

Ce faible taux de réponse représente un défi majeur dans la pratique clinique. Bien entendu, seul un pourcentage limité de patient·es accède effectivement à une deuxième ligne de traitement.

Plusieurs études ont testé des stratégies combinées après une chimio-immunothérapie, reposant sur l’idée qu’une réintroduction du traitement immunothérapeutique pourrait être efficace lorsqu’il est associé à d’autres classes médicamenteuses. Cependant, les résultats se sont révélés largement décevants. Par exemple, bien que l’étude randomisée de phaseII Lung-MAP S1800A ait montré un avantage significatif en termes d’OS de pembrolizumab+ramucirumab par rapport au docétaxel, l’étude de phaseIII PRAGMATICA-Lung, évaluant la même stratégie, n’a pas confirmé ce bénéfice.^6,7

De même, les études de phaseIII incluant un inhibiteur de tyrosine kinase associé à un ICI, comme LEAP-008 (lenvatinib+pembrolizumab), n’ont pas démontré d’avantage en termes d’OS par rapport au docétaxel.⁸

Ces données soulignent la nécessité de mieux comprendre les mécanismes de résistance à l’immunothérapie afin de mener à bien une réintroduction du traitement. Ces connaissances sont essentielles pour le développement de futures études.

Des approches prometteuses

En Suisse, l’étude multicentrique SAKK 17/18-ORIGIN a évalué une réintroduction de traitement par atezolizumab et gemcitabine chez des patient·es atteint·es de NSCLC ou de mésothéliome pleural malin de deuxième ligne ou au-delà.⁹

Malgré une lourde pré-exposition thérapeutique, l’ORR pour le NSCLC atteignait 31%, avec un taux de contrôle de la maladie de 53%. Ces résultats sont particulièrement importants pour les patient·es présentant une forte charge symptomatique. Une autre stratégie de réintroduction de traitement consiste en une radiothérapie sur maximum quatre sites, associée à des anticorps anti-CTLA4/PD-1. Dans l’étude RECLAIM, des TRO allant jusqu’à 30% ont été obtenus de cette manière chez 31 patient·es, justifiant la poursuite des investigations.¹⁰

L’absence de réponse à l’immunothérapie dépend de nombreux facteurs. Les stratégies visant à surmonter les résistances incluent des combinaisons d’ICI, des anticorps bispécifiques, des vaccins et des thérapies cellulaires (p. ex. cellules CAR-T ou TCT). Les anticorps bispécifiques et trispécifiques ciblent différentes voies; des études de phaseI/II sont en cours, évaluant notamment le rilvegostomig (PD-1xTIGIT), le cadonilimab (PD-1xCTLA4) et le REGN7075 (EGFRxCD28). Le cadonilimab est en cours d’évaluation en association avec l’anlotinib et le docétaxel (NCT05816499) ou la radiothérapie stéréotaxique (NCT06702826).

Thérapies cellulaires

Le NSCLC présente à sa surface de nombreuses cibles exploitables pour un traitement par cellules CAR-T. Des résultats prometteurs, tels qu’un TRO de 38%, ont été rapportés dans une étude de phaseI évaluant des cellules CAR-T ciblant CLDN6, associées à un vaccin ARNm codant CLDN6 pour renforcer l’activité des cellules CAR-T, chez des patient·es présentant des tumeurs solides CLDN6-positives en rechute/réfractaires.¹¹

Les cellules T dotées d’un récepteur de cellules T génétiquement modifié (cellules TCR) ont été évaluées contre des cibles comme NY-ESO-1/LAGE-1a, seules ou en combinaison avec le pembrolizumab. Une activité antitumorale a été observée chez les patient·es atteint·es de NSCLC NY-ESO-1 et/ou LAGE-1a positif.¹² L’avenir des thérapies cellulaires reste toutefois incertain. D’autres pistes en développement incluent des plasmocytes modifiés et des cellules CAR-T bispécifiques.

Actuellement, le choix des traitements de deuxième ligne dépend du traitement antérieur et du score sur l’échelle de performance ECOG. Dans la mesure du possible, une inclusion en étude clinique est recommandée. En cas de bon score ECOG, une réintroduction de traitement par doublet de chimiothérapie est privilégié. La monochimiothérapie par docétaxel demeure l’ultime option.

Littérature: