Nouvelles approches thérapeutiques et données modifiant les directives

Cette année, le congrès de l’ISTH s’est tenu du 21 au 25 juin à Washington D.C. Au cours des 115 sessions, les expert·es les plus renommé·es du monde ont présenté les dernières données précliniques et cliniques ainsi que les nouvelles technologies, mais aussi de nombreuses mises à jour de directives.

Purpura thrombotique thrombocytopénique

Caplacizumab plus immunosuppresseurs sans plasmaphérèse en cas d’ITP

«Le nanobody caplacizumab se lie au facteur von Willebrand (VWF), bloque son interaction avec les plaquettes et inhibe ainsi la formation de microthrombi», a expliqué le Dr méd. Paul Coppo de la Sorbonne Université en France.¹ L’étude de phaseIII MAYARI a évalué les avantages de la combinaison caplacizumab plus immunosuppresseurs sans recourir à une plasmaphérèse (TPE). Les patient·es atteint·es de purpura thrombopénique immunologique (ITP; ≥18 ans; n=46) ont ainsi été traité·es jusqu’à douze semaines et suivi·es pendant douze semaines supplémentaires. Les patient·es présentant des symptômes graves n’ont pas été inclus·es dans l’étude.

93,5% ont obtenu une rémission sous caplacizumab plus immunosuppresseurs. Le délai médian de réponse de la numération plaquettaire était de quatre jours, et plus de 75% ont vu leur taux de plaquettes se rétablir dans les cinq jours. Aucune nouvelle exacerbation ou rechute clinique n’est survenue après la période de traitement et le profil de sécurité était acceptable.

En résumé, l’étude MAYARI a montré que la combinaison caplacizumab plus immunosuppresseurs avec un fardeau thérapeutique réduit sans TPE est sûre et efficace en première ligne chez >93% des patient·es atteint·es d’ITP aiguë sans symptômes graves, ce qui pourrait en faire le nouveau traitement de référence à l’avenir.

Mise à jour de la directive surle TTP

«Sur la base de nouvelles données d’études et du monde réel, le caplacizumab doit être utilisé précocement dans le traitement de l’ITP et non comme traitement de rattrapage», a rapporté P. Coppo.^2,3 Sous la combinaison actuelle TPE plus immunosuppresseurs plus caplacizumab, le taux de survie est supérieur à 98%. Le facteur limitant est un pronostic tardif. Dans ce cas, les scores French et PLASMIC doivent être utilisés pour un diagnostic de présomption immédiat, en attendant les résultats du test de l’ADAMTS13.

Dans le cas du purpura thrombotique thrombocytopénique congénital (cTTP), il a été démontré que l’apport d’ADAMTS13 par le plasma était insuffisant et que les thrombocytopénies étaient réduites de 60% sous la protéine ADAMTS13 recombinante (rADAMTS13) en comparaison directe.⁴ Il est donc recommandé de traiter les patient·es en rémission par rADAMTS13 afin de prévenir les épisodes aigus. Une stratégie thérapeutique attentiste n’est généralement pas recommandée.

Maladie thrombo-embolique veineuse

Étude comparative directe FIRST: rivaroxaban par rapport à apixaban

«Les anticoagulants oraux directs sont le traitement de première ligne de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV), mais on ignore si leur efficacité diffère», a déclaré la Dre méd. Lana A. Castellucci de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa, au Canada, en introduction de sa présentation.⁵

L’étude COBRRA est la première étude comparative directe entre l’apixaban et le rivaroxaban sur la réduction des événements hémorragiques significatifs chez les patient·es atteint·es d’une MTEV aiguë sur une période de traitement de trois mois.

Ont été inclus·es des patient·es âgé·es de ≥18 ans (n=2760) atteint·es d’une MTEV profonde des membres inférieurs proximale aiguë symptomatique ou d’une embolie pulmonaire segmentaire ou sévère.

Des hémorragies cliniquement significatives (hémorragies sévères et hémorragies non sévères cliniquement significatives) ont été observées chez 3,3% des patient·es sous apixaban par rapport à 7,2% sous rivaroxaban (OR: 0,44; IC à 95%: 0,31–0,63; p=0,00001; Fig.1). Des hémorragies sévères sont survenues chez 0,4% des patient·es sous apixaban et 2,3% sous rivaroxaban.

En résumé, l’apixaban était supérieur au rivaroxaban en termes d’événements hémorragiques cliniquement significatifs. Les taux de récidive de MTEV et les taux de mortalité étaient comparables. Les résultats de l’étude COBRRA seront donc intégrés dans les futures directives pour la pratique clinique et la modifieront durablement.

Maladie de von Willebrand

Anticorps anti-VWF pour augmenter le taux de VWF

Dans le domaine du traitement de la maladie de von Willebrand (VWD), la Dre méd. Priyanka Rahejal du Royal London Hospital, en Angleterre, a présenté les premières données de l’étude de phaseI/II VELORA Pioneer sur la sécurité de l’anticorps anti-VWF monovalent HMB-002 administré par voie sous-cutanée. Il se lie spécifiquement au domaine CK du VWF et retarde sa clairance, augmentant ainsi les taux de VWF et de FVIII.^6,7

La pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et la sécurité du HMB-002 ont été analysées chez des patient·es atteint·es d’une VWD de type 1 (18–65 ans). Dans la cohorte de sécurité (n=3), une dose unique de 20mg a été administrée. Après une période d’observation de 56 jours, aucun effet secondaire n’a été documenté, y compris des événements thrombotiques, des thrombocytopénies ou des modifications des taux de D-dimères. Les tests des ADA («anti-drug antibodies) étaient négatifs à toutes les mesures.

Sous la plus faible dose de HMB-002, à savoir 20mg, le VWF et le FVIII ont été multipliés par 1,5. Les concentrations maximales dans le plasma ont été mesurées à chaque fois au jour 8 et les valeurs sont restées supérieures aux valeurs initiales pendant 28 jours après l’administration (Fig.2). La génération de thrombine a atteint une valeur maximale correspondant à 65% du FVIII. Sur la base des données prometteuses, l’étude VELORA Pioneer poursuit le recrutement ainsi que l’escalade de dose et soutient la poursuite du développement de HMB-002 en tant que traitement prophylactique dans la VWD.

Hémophilie A:

mimétiques du facteur VIIIa

Dans le cas des traitements de l’hémophilie A, l’accent a été mis sur les mimétiques du FVIIIa à administrer par voie sous-cutanée, des anticorps bispécifiques (bsAB) qui se lient au FIXa et au FX sur la membrane plaquettaire activée, imitant ainsi une fonction importante du facteur VIII et rétablissant l’homéostasie.^8,9

NXT007: prophylaxie chez les patient·es naïf·ves d’emicizumab et atteint·es d’hémophilie A sans inhibiteurs

«L’emicizumab a été le premier bsAB injectable par voie sous-cutanée à entraîner une réduction des hémorragies traitées», a déclaré Midori Shima de l’Université de médecine de Nara, au Japon.¹⁰ NXT007 est un nouveau bsAB développé sur la base de l’emicizumab afin d’obtenir des demi-vies plus longues et de minimiser les variations du taux de principe actif.¹¹

Afin d’évaluer la sécurité, la tolérance, la PK, la PD et l’efficacité, des patient·es (≥12 à <65 ans; n=30) atteint·es d’hémophilie A sévère sans inhibiteurs du FVIII ont été inclus·es dans la partie B de l’étude NXTAGE. Une augmentation dose-dépendante de la concentration plasmatique de NXT007 a été démontrée avec une activité équivalente à celle du FVIII au-dessus du niveau non hémophile. En outre, le taux de saignement annualisé (ABR) a diminué par rapport à la valeur initiale.

NXT007 a été bien toléré et il n’y a pas eu d’augmentation dose-dépendante des effets secondaires. En outre, aucun événement thrombo-embolique n’a été observé. Cependant, des ADA ont été détectés chez 22 des 30 patient·es, avec des effets sur la concentration plasmatique chez deux d’entre eux·elles. Les taux de fragments 1 et 2 de la prothrombine ont montré une augmentation au-delà de la plage de référence, ce qui indique un potentiel de coagulation accru.

En résumé, NXT007 a le potentiel d’atteindre une normalisation de l’hémostase dans l’hémophilie A avec un profil de sécurité acceptable.

FRONTIER5:

initiation de la prophylaxie par Mim8 sans phase de lavage de l’emicizumab

«Le mimétique du FVIIIa Mim8 est un bsAB dont l’efficacité et la bioéquivalence du FVIII sont 15 fois supérieures à celles de l’emicizumab, comme l’ont montré les données sur la génération de thrombine», a expliqué le Prof Dr méd. Johannes Oldenburg de l’Université de Bonn, en Allemagne.^8,9,12 L’étude à un seul bras FRONTIER5 porte sur des patient·es atteint·es d’hémophilie A (≥12 ans; n=91) avec ou sans inhibiteurs, qui avaient auparavant reçu l’emicizumab et qui sont passé·es directement au Mim8 sans phase de lavage.

L’emicizumab était éliminé à la semaine 26 et une concentration plasmatique à l’état d’équilibre de Mim8 a été atteinte à la semaine 16. Le passage au Mim8 a entraîné une augmentation durable de la concentration maximale de thrombine dans la plage de référence normale, sans réaction excessive.

Le passage direct d’emicizumab au Mim8 sans phase de lavage a été bien toléré et aucun problème de sécurité n’a été observé. La plupart des effets secondaires étaient légers et n’étaient probablement pas liés au Mim8. Le taux de réactions au site d’injection (ISR) était faible; la plupart étaient légères et toutes étaient transitoires.

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