Inhibiteurs du SGLT2 en cas de DT1

Le traditionnel débat pour ou contre du congrès annuel de la SSED avait cette année un titre provocateur: «Inhibiteurs du SGLT2: le traitement idéal pour les patient·e·s atteint·e·s de diabète de type 1». Mais le sont-ils vraiment? Lisez ce qu’en pensent les Professeurs Dr méd. Markus Laimer (pour) et Dr méd. Marc Donath (contre).

Les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2) n’ont pas encore reçu d’autorisation de mise sur le marché pour le diabète de type 1 (DT1). Il existe toutefois des arguments en faveur de l’utilisation d’iSGLT2 chez les patient·e·s atteint·e·s de DT1, selon le Prof. Dr méd. Markus Laimer, médecin-chef, Clinique universitaire de diabétologie, d’endocrinologie, de médecine nutritionnelle et de métabolisme (UDEM), Inselspital, Hôpital universitaire de Berne. La mortalité des patient·e·s atteint·e·s de DT1 a pu être réduite de manière constante au cours des dernières décennies, mais elle reste plus élevée que dans la population générale, comme le montre une grande étude d’observation suédoise.¹ Cela est principalement dû à un taux plus élevé de complications cardiovasculaires et rénales. Chez les patient·e·s atteint·e·s de DT1 ne présentant pas de telles complications, la mortalité n’est en effet pas plus élevée que dans la population générale. Des progrès doivent donc encore être réalisés concernant le risque cardiovasculaire et rénal pour le DT1. L’utilisation d’iSGLT2 pourrait être utile dans ce cas, selon M.Laimer.

Quels sont les arguments pour les iSGLT2 en cas de DT1?

Les iSGLT2 sont non seulement des antidiabétiques efficaces en cas de diabète de type 2, mais ils présentent également l’avantage de réduire efficacement le risque cardiovasculaire chez les patient·e·s souffrant d’insuffisance cardiaque ainsi que le risque cardiovasculaire et rénal chez ceux atteints de néphropathie, comme cela a été récemment prouvé une nouvelle fois dans une analyse groupée des données des études DAPA-HF et DELIVER² ainsi que dans l’étude EMPA-KIDNEY³.

L’effet hypoglycémiant des iSGLT2 a également été démontré en cas de DT1. Plusieurs études montrent qu’ils réduisent efficacement l’HbA_1c en complément de l’insuline.^4–7 Les iSGLT2 peuvent également être utilisés chez les patient·e·s équipé·e·s d’un système en boucle fermée ou d’une pompe à insuline avec capteur. Il a été démontré dans cette population que l’association avec l’empagliflozine permettait d’augmenter le «time in range» (TIR) de 7,2% et 11,4%, respectivement, ce qui est pertinent sur le plan clinique.⁸

Quels sont les risques des iSGLT2 en cas de diabète de type 1? Il faut en premier lieu mentionner le risque d’acidocétose diabétique (ACD). Dans les études ayant analysé l’efficacité des iSGLT2 en cas de DT1, le risque d’ACD était supérieur de 2% dans le groupe sous iSGLT2 par rapport au groupe sous placebo.^4–7 La pertinence de ces études quant au risque d’ACD est toutefois limitée, car elles ont été conçues pour démontrer l’efficacité. Une méta-analyse de 18 études randomisées et contrôlées par placebo donnent des informations supplémentaires sur les facteurs influençant le risque d’ACD.⁹ Elle avait pour objectif d’identifier les facteurs et les modérateurs ayant un impact sur les effets glycémiques et non glycémiques ainsi que la sécurité des iSGLT2 en cas de DT1, dans un modèle de méta-régression à variables multiples. Les données de plus de 7000 patient·e·s (rapport entre les sexes: 1:1) d’un âge moyen de 42 ans et traité·e·s par l’un des cinq iSGLT2 différents en plus de l’insuline ont été évaluées à cet effet. Il est apparu qu’un IMC supérieur à 27kg/m², une résistance à l’insuline («estimated glucose disposal rate», eGDR <8,3mg/kg/min), une réduction de la dose d’insuline pendant la prise concomitante d’un iSGLT2 et une déshydratation entraînaient une augmentation significative du risque d’ACD.⁹ Cette étude fournit donc des indications importantes pour le choix et le conseil des patient·e·s. Toutefois, des études sont nécessaires pour analyser spécifiquement le risque d’ACD sous iSGLT2 en cas de DT1.

Tab. 1: Protocole STICH en cas de taux de cétones très élevés

«Pour certain·e·s patient·e·s atteint·e·s de DT1, les inhibiteurs du SGLT2 constituent une bonne alternative en plus du traitement par l’insuline pour ce qui est du risque cardiovasculaire et rénal, même s’il s’agit d’une utilisation hors indication. Il est important que les patient·e·s recevant des inhibiteurs du SGLT2 connaissent les signes d’une acidocétose diabétique, mesurent les cétones et sachent quoi faire lorsque ces dernières sont élevées, c’est-à-dire qu’ils connaissent le protocole STICH (Tab. 1)», a récapitulé M.Laimer.

Quels sont les arguments contre les iSGLT2 en cas de DT1?

Le Prof. Dr méd. Marc Donath, médecin-chef, Clinique d’endocrinologie, de diabétologie et de métabolisme, Hôpital universitaire de Bâle, a interprété le titre du débat de manière plus littérale que l’intervenant précédent et a expliqué que les iSGLT2 n’étaient pas adaptés au traitement du DT1. Il faut tout d’abord se poser deux questions: qu’est-ce que le DT1 et quel est l’effet des iSGLT2? Pour répondre à la première question, il a présenté une étude récente qui remet en question le paradigme pathogénique du DT1 en tant que maladie auto-immune. Chez des enfants en bas âge, les auteurs ont démontré une augmentation de la glycémie avant même la survenue d’une réaction auto-immune contre les cellules bêta pancréatiques,induite par la destruction des cellules bêta.¹⁰ Si la moitié environ des cellules bêta sont détruites, la glycémie augmente et ce n’est qu’à ce moment qu’une réaction auto-immune se déclenche avec la formation d’auto-anticorps dirigés contre les cellules bêta.^10,11 «Il s’agit d’un fort indice appuyant le fait que l’auto-immunité n’est pas le problème principal en cas de DT1», a déclaré M.Donath. L’origine de la destruction des cellules bêta n’est pas encore claire, mais différents facteurs tels qu’une prédisposition génétique, le stress métabolique, les infections virales et des facteurs environnementaux jouent probablement un rôle. Tout indique cependant que l’auto-immunité est un épiphénomène qui ne survient que plus tard.¹¹ Selon M.Donath, ces nouvelles informations ne permettent toujours pas de clarifier ce qu’est le DT1. Un point important est toutefois la présence d’un déficit absolu en insuline en cas de DT1.

Il est plus facile de répondre à la deuxième question. Les iSGLT2 augmentent la glycosurie et diminuent ainsi la glycémie. «Les inhibiteurs du SGLT2 sont une bonne solution pour débarrasser l’organisme d’un excès de glucose et donc de le protéger des effets néfastes du glucose sur différents organes», a expliqué M.Donath. «Mais ce n’est pas la question en cas de DT1.» Des études des résultats ont démontré l’effet protecteur des iSGLT2 en cas d’insuffisance cardiaque et de néphropathie. Il n’existe cependant aucune preuve selon laquelle ils protègent également les patients diabétiques contre les complications macrovasculaires, telles que l’infarctus du myocarde ou l’AVC.

L’insuline est une hormone anabolisante très puissante, dont le déficit favorise le catabolisme et entraîne une acidocétose. Les patient·e·s atteint·e·s de DT1 ont non seulement besoin d’insuline pour son effet régulateur sur la glycémie, mais aussi pour son effet anabolisant. «Chez un·e patient·e atteint·e de DT1, il ne suffit donc pas de normaliser l’HbA_1c», a souligné M.Donath. La glycémie est la seule mesure permettant de déterminer le besoin individuel en insuline des patient·e·s atteint·e·s de DT1. Si le traitement est choisi avec le seul objectif de normaliser l’HbA_1c chez ces patient·e·s, par exemple via l’administration concomitante d’un iSGLT2, le besoin effectif en insuline des patient·e·s peut être sous-estimé. «La sous-estimation du besoin en insuline entraîne une substitution anabolique insuffisante chez ces patient·e·s, provoquant un métabolisme catabolique ayant des effets néfastes, tels qu’une sarcopénie, une ostéoporose, etc.», a averti M.Donath. Ce danger existe notamment chez les patient·e·s minces, c’est pourquoi il n’utiliserait jamais d’iSGLT2 dans cette population. La situation est différente chez les patient·e·s atteint·e·s de DT1 qui présentent un IMC élevé et une insuffisance cardiaque ou une néphropathie. Dans leur cas, la prise d’iSGLT2 en plus d’une dose d’insuline suffisante peut être indiquée pour traiter les comorbidités.

Conclusion

En fin de compte, les deux intervenants sont d’accord sur le fait que le déficit en insuline en cas de DT1 peut uniquement être traité par l’insuline. La thèse avancée dans le titre du débat doit donc être réfutée: les iSGLT2 ne constituent pas le traitement idéal pour les patient·e·s atteint·e·s de DT1. Pris en plus de l’insuline, ils peuvent toutefois être pertinents chez certain·e·s de ces patient·e·s afin de réduire le risque cardiovasculaire et rénal en cas d’insuffisance cardiaque et de néphropathie. Dans ce cas, il est important de garder en tête le risque d’acidocétose diabétique.