EMPEROR-Preserved: un premier succès face à l’HFpEF

Dans le cadre de l’étude EMPEROR-Preserved, pour la première fois, l’efficacité cliniquement pertinente d’un traitement médicamenteux chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée (HFpEF) a été démontrée: l’empagliflozine, inhibiteur du SGLT2, a réduit de manière significative le critère d’évaluation combiné des hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque et de la mortalité cardiovasculaire. Nous nous sommes entretenus avec le premier auteur de l’étude, le Prof. Stefan Anker, de la Charité Universitätsmedizin de Berlin.

Prof. Anker, pourriez-vous commencer par décrire brièvement ce que vous avez étudié dans le cadre d’EMPEROR-Preserved et ce qui en est ressorti?

S. Anker: EMPEROR-Preserved a cherché à savoir si l’empagliflozine entraîne une réduction des événements cardiovasculaires par rapport au placebo au sein d’une population de patients souffrant d’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) de plus de 40%. Les critères d’évaluation secondaires étudiés étaient les hospitalisations répétées pour insuffisance cardiaque et l’effet sur la fonction rénale. Cette étude était importante dans la mesure où aucun traitement à ce jour n’a pu démontrer un effet cliniquement pertinent sur les critères d’évaluation cardiaques dans le cas de l’HFpEF. Ainsi, dans cette indication, nous étions tributaires de la prise en charge des comorbidités ainsi que d’un traitement symptomatique par diurétiques.

Les inhibiteurs du SGLT2 proviennent du traitement du diabète et ciblent le rein. Comment s’expliquer leur efficacité en cas d’insuffisance cardiaque?

Il convient d’aller chercher un peu plus loin et de se pencher sur la pathophysiologie de l’HFpEF. Il s’agit de fibrose au niveau du cœur, d’inflammation systémique et de problèmes métaboliques comme l’insulinorésistance. Le tout culmine ensuite dans une insuffisance cardiaque et rénale. Nous avons constaté, entre-temps, une efficacité à la fois chez des patients diabétiques souffrant d’insuffisance cardiaque et chez des patients souffrant d’HFrEF, indépendamment du diagnostic de diabète, et maintenant également chez des patients souffrant d’HFpEF. Cela fonctionne, et c’est une bonne nouvelle pour les patients et les praticiens. Mais nous ne savons pas encore dans le détail pourquoi cela fonctionne.

L’effet de l’empagliflozine dans l’étude EMPEROR-Preserved était indépendant du statut diabétique. Existe-t-il également des analyses de sous-groupes dans différentes plages d’HbA_1c?

Les sous-groupes préspécifiés dont il a été rendu compte jusqu’à présent étaient uniquement diabète/absence de diabète, et l’efficacité était exactement la même dans les deux configurations. D’autres analyses seront effectuées pour déterminer l’efficacité de l’inhibiteur du SGLT2 en fonction des différents taux d’HbA_1c. Nous l’avons déjà fait pour l’HFrEF. Et là, il s’est avéré que l’HbA_1c est sans aucune importance. Les patients à HbA_1c faible en profitent de la même manière que les patients à HbA_1c élevé. Mais cette évaluation a également révélé un tout autre fait, à savoir que les taux d’événements sont nettement plus élevés chez les patients avec un diagnostic de diabète que chez ceux avec un prédiabète. C’est également le cas dans l’HFpEF, comme le montre une évaluation récemment présentée au Congrès européen du diabète.

On assiste, dans EMPEROR-Preserved, dans le cadre du traitement par empagliflozine, à une amélioration de la qualité de vie. Peut-elle s’expliquer par la réduction des hospitalisations?

Non, le phénomène n’a pas grand-chose à voir avec les hospitalisations. Les hospitalisations ont certes un effet très défavorable sur la qualité de vie, mais nous n’avons eu dans l’étude, sur 6000 patients, que 900 hospitalisations pour insuffisance cardiaque et 900 événements primaires. Environ trois quarts des patients n’ont présenté aucun événement. Ils ne peuvent donc pas expliquer l’effet à eux seuls. Cependant, les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ne sont pas seulement confrontés à des problèmes d’hospitalisations, mais aussi à des problèmes de vie quotidienne et de symptômes. Jusqu’à présent, nous avons été en mesure de rendre compte du Clinical Summary Score issu du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City et ce score a été amélioré de manière significative par l’empagliflozine et, nous le pensons, dans une mesure cliniquement pertinente. En ce qui concerne la classe NYHA, nous avons obtenu un résultat favorable dans deux directions. L’empagliflozine a augmenté la probabilité d’amélioration de la classe NYHA tout en réduisant le risque d’aggravation de la classe NYHA. De quoi plaider fortement, bien entendu, en faveur de la prescription de l’inhibiteur du SGLT2 dans la pratique clinique et dans le cadre de la médecine de ville. Un article spécifique sur la qualité de vie dans EMPEROR-Preserved vient d’être soumis pour publication.

Dans votre présentation lors du congrès de l’ESC, vous avez mentionné l’augmentation de l’hématocrite sous empagliflozine comme raison possible de l’amélioration de la qualité de vie.

Une explication possible serait par exemple l’effet diurétique, sachant toutefois que nous supposons qu’il n’est responsable que d’une petite partie de l’augmentation de l’hématocrite. Avant tout, ce sont les inhibiteurs du SGLT2 qui stimulent la production d’érythropoïétine et augmentent ainsi l’hématocrite. Un autre aspect intéressant et peu connu est une baisse substantielle de l’acide urique du fait des inhibiteurs du SGLT2. Nous constatons ici une influence clairement favorable sur le métabolisme, qu’il nous reste à étudier plus en détail.

L’analyse groupée des études EMPEROR, également présentée au congrès de l’ESC, et stratifiée en fonction de la FEVG, n’a révélé aucune efficacité aux valeurs très élevées.

Il convient de noter que cette analyse n’a pas eu recours à des sous-groupes préspécifiés, mais plutôt à des sous-groupes introduits post hoc. En outre, l’efficacité n’a pas été perdue en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire, mais en ce qui concerne le critère d’évaluation secondaire des hospitalisations répétées pour insuffisance cardiaque, le critère d’évaluation principal n’étant absolument pas affecté. Ce à quoi il convient d’ajouter qu’il s’agit d’un groupe de patients très restreint et qu’il n’est donc pas possible d’atteindre un niveau significatif. Il s’agit donc plutôt d’impressions visuelles, qui soulèvent bien entendu des questions intéressantes pour la recherche. Il est possible qu’à l’avenir, nous examinions séparément les patients présentant une FEVG très élevée de 65% et plus ou que nous les excluions des études consacrées à l’HFpEF. Si nous concevions l’étude aujourd’hui, nous ferions sans doute certaines choses différemment; ainsi par exemple, nous rechercherions activement les patients atteints d’amylose et nous les exclurions. Des soupçons existent à cet égard, surtout chez les hommes jeunes présentant une FEVG très élevée. Mais à l’époque où l’étude a été planifiée, l’importance et la fréquence de l’amyloïdose n’avaient pas encore été pleinement reconnues – parce qu’il n’existait aucune possibilité d’intervention.

Outre l’HFrEF et l’HFpEF, il existe désormais l’HFmrEF, l’insuffisance cardiaque avec FEVG légèrement réduite («mildly reduced»). Quelle importance aura-t-elle à l’avenir?

Dans les études futures, spécifiquement celles portant sur la population HFpEF, nous commencerons probablement avec une FEVG de 50%. Cependant, si l’on souhaite étudier l’effet sur l’ensemble du spectre de l’insuffisance cardiaque d’un médicament qui a déjà démontré son efficacité face à l’HFrEF, on recruterait quand même, aujourd’hui, à partir de 41%. Mais on évaluerait les patients entre 40 et 50% comme un sous-groupe prédéfini. Dans notre étude, nous avons non seulement prédéfini les sous-groupes <50%, 50 à 59% ainsi que ≥60%, mais nous avons également stratifié l’ensemble de la randomisation en fonction des groupes <50% et >50%. Cette analyse sera publiée prochainement. Et si vous jetez un coup d’œil aux chiffres qui ont déjà été publiés, vous pouvez assez facilement calculer que les auteurs auront de bonnes nouvelles.

Quelles seront les prochaines étapes?

Sur le plan de la recherche, les données sur l’empagliflozine dans l’insuffisance cardiaque en contexte aigu seront les prochaines à être sous les projecteurs. Des données sur la dapagliflozine en cas d’HFpEF devraient également être présentées dans un avenir proche. Sur le plan économique, la question se posera de savoir pour quels patients le traitement sera remboursé. Sur ce point, il n’y aura aucun problème pour les diabétiques – et de très nombreux patients atteints d’HFpEF sont diabétiques. L’administration est simple et sûre, et il ne s’agit pas moins de communiquer ce message aux utilisateurs dans la pratique clinique quotidienne.

Merci de cet entretien!

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