«Diabète double»: un danger sous-estimé aux deux visages

Il est difficile de faire la distinction entre le diabète de type 1 (DT1) et de type 2 (DT2), car de nombreuses personnes atteintes présentent des caractéristiques propres aux deux formes. Il en résulte le concept de «diabète double», c’est-à-dire le développement d’une insulinorésistance, une caractéristique typique du syndrome métabolique, chez les personnes atteintes de DT1. Le «diabète double» complique non seulement la classification correcte, mais augmente également, indépendamment de la glycémie, le risque de complications micro- et macrovasculaires; ce risque est même multiplié en cas de complications sévères.¹

L’augmentation mondiale de l’obésité et du DT1 au sein de la population entraîne une hausse du nombre de diagnostics de «diabète double», ce qui constitue un défi croissant pour la diabétologie.

Physiopathologie: auto-immunité et destruction des cellules bêta par rapport à insulinorésistance

Dans le DT1 classique, une réponse immunitaire inappropriée entraîne la destruction des cellules bêta pancréatiques. Les auto-anticorps typiques incluent:

• les anticorps anti-GAD65,

• les anticorps anti-IA2,

• les anticorps anti-ZnT8,

• les auto-anticorps anti-insuline (IAA).

Ces marqueurs immunologiques sont également détectables en cas de «diabète double» et confirment la composante auto-immune du déficit absolu en insuline.

L’insulinorésistance est la caractéristique principale du DT2 et résulte de:

• l’obésité, en particulier celle associée à une accumulation de graisse viscérale,

• l’inflammation chronique subclinique (taux élevés de TNF-α et d’IL-6),

• la lipotoxicité et de la glucotoxicité,

• l’expression réduite du «glucose transporter type 4» (GLUT4) dans le tissu musculaire et adipeux.

Chez les personnes atteintes de DT1, l’insulinorésistance entraîne une augmentation significative des besoins en insuline, souvent supérieurs à 0,8–1,0U/kg/j.

Interaction entre les deux mécanismes

Dans le cas du «diabète double», les caractéristiques du DT1 et du DT2 coexistent chez une même personne.² On parle également de «diabète hybride» ou de «diabète de type 1,5», lorsque l’on ne décrit pas de manière générale la présence d’une insulinorésistance, une caractéristique du syndrome métabolique, chez les personnes atteintes de DT1.^2,3 Il entraîne:

• une variabilité significative de la glycémie,

• un risque accru d’hyperglycémie et d’acidocétose,

• une survenue accélérée de complications micro- et macrovasculaires,

• une prise de poids accrue due aux doses élevées d’insuline.

Le «diabète double» constitue donc une situation particulièrement défavorable sur le plan métabolique. La physiopathologie de la survenue concomitante d’un DT1 et d’une insulinorésistance est probablement multifactorielle et n’est pas encore entièrement claire. Outre le DT1, les personnes concernées peuvent présenter une prédisposition génétique à l’insulinorésistance et au développement d’un DT2, en particulier en cas d’antécédents familiaux de DT2.⁴ L’obésité ne semble pas être le seul facteur responsable de l’insulinorésistance, car elle peut également toucher des personnes minces atteintes de DT1.⁵

Épidémiologie

Merger et al. ont montré qu’une personne sur quatre atteinte de DT1 répond aux critères du syndrome métabolique définis par le National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) et peut être considérée comme atteinte de «diabète double».⁶ Parallèlement, la prévalence de caractéristiques similaires à celles du DT2, telles que la dyslipidémie, l’hypertension artérielle et le syndrome métabolique, augmente chez les personnes atteintes de DT1. Les adolescents et les jeunes adultes sont particulièrement touchés, ce qui s’explique par l’évolution des modes de vie et la prévalence croissante de l’obésité. Cette dernière, en particulier l’obésité viscérale telle que décrite dans les critères, n’est certes pas toujours synonyme de syndrome métabolique, mais elle constitue généralement l’une des composantes caractéristiques. L’obésité viscérale étant facile à diagnostiquer dans la pratique clinique quotidienne, il convient de lui accorder une importance particulière.⁷

Le phénomène de «diabète double» soulève la question suivante: y a-t-il davantage de cas de DT1 présentant des caractéristiques concomitantes du DT2 ou davantage de cas de DT2 comportant une composante auto-immune? Le «diabète double» constitue une zone grise entre le DT1 et le DT2, et peut être considéré comme un continuum du diabète.⁷

Diagnostic

Le diagnostic du «diabète double» repose sur des critères qui prennent en compte à la fois les caractéristiques du DT1 et l’insulinorésistance. Pour identifier les caractéristiques typiques du DT1, la mise en évidence d’au moins un auto-anticorps dirigé contre les cellules bêta, un taux de peptide C faible ou effondré, ainsi que, souvent, un âge précoce de survenue de la maladie, constituent des indices essentiels. L’évaluation de l’insulinorésistance s’avère toutefois plus difficile en cas de DT1. Les paramètres classiques tels que l’indice HOMA-IR ne sont pas applicables dans ce cas, car il n’est pas possible de déterminer de manière fiable la fonction des cellules bêta pancréatiques. C’est pourquoi il est nécessaire de mener des recherches supplémentaires afin de définir des marqueurs appropriés permettant de détecter de manière fiable l’insulinorésistance chez les personnes atteintes de DT1 et donc de poser le diagnostic correct de «diabète double».

À l’heure actuelle, l’évaluation de l’insulinorésistance repose principalement sur une anamnèse détaillée ainsi que sur des paramètres cliniques et anthropométriques. On peut citer à titre d’exemple l’«estimated glucose disposal rate», qui peut être évalué à partir du tour de taille, de l’HbA_1c, de l’hypertension artérielle et d’autres paramètres.^1,8 Dans la pratique, cette valeur n’est toutefois pratiquement jamais utilisée. On accorde surtout de l’importance à un besoin accru en insuline, à un IMC >25kg/m², à une dyslipidémie caractérisée par un taux élevé de triglycérides et un taux faible de HDL-C et/ou à un rapport tour de taille/taille élevé. Lors du diagnostic, il convient également de prendre en compte les diagnostics différentiels pertinents. Il s’agit notamment de différentes formes de MODY ainsi que de formes secondaires de diabète, provoquées par exemple par une corticothérapie.

Traitement

Le traitement du «diabète double» nécessite une approche multimodale tenant compte à la fois de la composante auto-immune et de l’insulinorésistance.

En cas de DT1, l’insulinothérapie reste le seul traitement autorisé et ne doit pas être remplacée par d’autres médicaments hypoglycémiants. Une intensification de l’insulinothérapie entraîne cependant souvent une prise de poids, ce qui aggrave l’insulinorésistance et augmente les besoins en insuline.⁹ C’est pourquoi les médicaments utilisés dans le DT2, tels que la metformine, les inhibiteurs du SGLT2 ou les agonistes des récepteurs du GLP-1, sont désormais considérés comme des compléments potentiels. Bien qu’ils ne soient pas autorisés pour le DT1, ils peuvent améliorer la sensibilité à l’insuline et avoir, en outre, des effets bénéfiques sur certaines composantes du syndrome métabolique, tels que la pression artérielle ou le profil lipidique.

Les interventions axées sur le mode de vie constituent un pilier essentiel du traitement du «diabète double». Une perte de poids de 5 à 10% suffit à améliorer considérablement la sensibilité à l’insuline. Par ailleurs, une activité physique régulière d’au moins 150 minutes par semaine ainsi que des mesures nutritionnelles, telles que l’adoption d’un régime méditerranéen ou la réduction des glucides simples, contribuent de manière significative à la stabilisation du métabolisme. Parallèlement, l’optimisation de l’insulinothérapie joue un rôle important. L’utilisation de la GCM contribue à réduire la variabilité de la glycémie, tandis que les traitements par pompe ou les systèmes «Hybrid Closed Loop» permettent un dosage plus précis de l’insuline.

Traitements pharmacologiques complémentaires modernes («off-label»)

Inhibiteurs du SGLT2

Les inhibiteurs du SGLT2, tels que l’empagliflozine, la dapagliflozine ou la sotagliflozine, réduisent la glycémie en diminuant la réabsorption rénale du glucose, ce qui entraîne une excrétion du glucose indépendante de l’insuline. La glucosurie qui en résulte entraîne une réduction de la glycémie, tandis que la natriurèse associée fait baisser la pression artérielle. Ces médicaments entraînent en outre une perte de poids grâce à la réduction de l’apport calorique et peuvent améliorer l’insulinorésistance. Sur le plan clinique, le DT2 présente des avantages tels qu’une diminution des besoins en insuline, un meilleur contrôle glycémique ainsi que des effets positifs sur le poids corporel et la pression artérielle. Les effets protecteurs sur le système cardiovasculaire et les reins, mis en évidence par des études menées chez les personnes atteintes de DT2, sont également considérés comme potentiellement pertinents. En revanche, il existe un risque d’acidocétose euglycémique, notamment en cas de réduction de la dose d’insuline, d’infections, de jeûne ou de consommation d’alcool. C’est pourquoi les inhibiteurs du SGLT2 ne sont pas autorisés dans de nombreux pays pour le DT1, et leur utilisation est uniquement justifiée dans des cas rigoureusement sélectionnés présentant des comorbidités avec une indication forte (p.ex. insuffisance rénale chronique avec albuminurie, insuffisance cardiaque), ainsi que sous surveillance médicale étroite et contrôle des corps cétoniques. À cet égard, l’utilisation de systèmes à double capteur permettant de mesurer à la fois la glycémie et les corps cétoniques sera certainement d’une grande aide à l’avenir.^10–12

Metformine

L’ajout de metformine, au moins tant qu’une insulinorésistance significative persiste, permet d’obtenir des effets bénéfiques sur le C-LDL, le poids corporel et les marqueurs de substitution de l’athérosclérose.^13,14

Agonistes des récepteurs du GLP-1 et doubles agonistes des récepteurs du GLP-1/GIP

Ces groupes de substances sont considérés comme particulièrement prometteurs dans le «diabète double». Ils agissent notamment en ralentissant la vidange gastrique, en réduisant considérablement l’appétit et en inhibant la libération de glucagon, en plus de leur effet direct sur le tissu adipeux. La stimulation de la sécrétion d’insuline en fonction du glucose ne joue pas de rôle essentiel dans le «diabète double», sauf en cas de fonction résiduelle significative. Ces substances peuvent également améliorer l’insulinorésistance. Sur le plan clinique, les agonistes des récepteurs du GLP-1 entraînent souvent une perte de poids significative (p.ex. parfois de l’ordre de 10 à 15% sous sémaglutide), diminuent les besoins en insuline et améliorent le contrôle glycémique. Ils ont aussi des effets bénéfiques sur la pression artérielle, le profil lipidique et d’autres facteurs de risque cardiovasculaire. Des études menées chez des personnes atteintes de DT1 et d’obésité révèlent que les agonistes des récepteurs du GLP-1 réduisent le taux d’HbA_1c, entraînent une perte de poids et diminuent les besoins en insuline, sans pour autant augmenter le taux d’hypoglycémie. Ils comptent ainsi parmi les options thérapeutiques les plus prometteuses pour les personnes atteintes de «diabète double», même s’il convient de préciser que cette classe de substances n’est pas autorisée pour le DT1 et qu’il s’agit donc d’une utilisation «off-label».¹⁵

Prévisions et perspectives

Le «diabète double» s’accompagne d’un risque accru d’événements cardiovasculaires ainsi que de complications néphro- et rétinopathiques. La combinaison d’une maladie auto-immune et d’une insulinorésistance significative rend nécessaire un traitement personnalisé, intégrant les technologies modernes et de nouvelles approches pharmacologiques. Les recherches futures devraient notamment se concentrer sur les algorithmes thérapeutiques personnalisés, la prévention précoce de l’insulinorésistance dans le DT1, ainsi que l’utilisation en toute sécurité de nouvelles classes de substances.