Diabète et lipides

Sur le front des traitements hypolipémiants, les choses continuent à bouger même après les inhibiteurs de PCSK9, comme le montrent les récentes autorisations de l’acide bempédoïque et de l’inclisiran. Ce sont là de bonnes nouvelles étant donné que la combinaison du diabète et de la dyslipidémie est dangereuse et qu’il y a encore «de la marge vers le haut» dans le traitement.

Les personnes atteintes de diabète de type 2 (DT2) présentent de nombreuses anomalies lipidiques, notamment une production accrue de VLDL et de chylomicrons, un nombre plus élevé de particules LDL-C «small-dense», considérées comme particulièrement athérogènes, une activité accrue de la CETP et une adiponectine sérique basse, associée à un catabolisme des HDL accru.¹

Le lien entre des taux élevés de LDL-C et le développement de l’athérosclérose est bien documenté. La combinaison d’un DT2 avec des taux élevés de LDL-C est particulièrement dangereuse, comme l’a révélé la Strong Heart Study il y a de nombreuses années.² D’un autre côté, de nombreuses études confirment ce qui peut être obtenu par la réduction du LDL-C: des études contrôlées randomisées montrent que le risque de coronaropathie peut être réduit de 30% si le LDL-C est ramené à des valeurs de 1,6mmol/l sur une période d’environ cinq ans. Des études génétiques ont montré que ce risque pouvait être réduit jusqu’à 70%.³

Nouveaux calculateurs de risque: SCORE2/SCORE2-OP

Le traitement de la dyslipidémie chez les diabétiques fait partie intégrante de plusieurs lignes directrices.^4–8 La valeur cible de LDL-C visée dépend du risque cardiovasculaire (CV) et du risque à 10 ans d’un événement CV fatal ou non fatal selon SCORE («systematic coronary risk estimation»). Depuis peu, des tableaux actualisés d’évaluation du risque CV sont disponibles avec le SCORE2 et le SCORE2-OP («older persons») pour les personnes >70 ans.^9,10 Pour les personnes à risque modéré, la valeur cible du LDL-C est de 2,6mmol/l (100mg/dl). En cas de risque élevé ou très élevé, il convient de réduire le LDL-C de 50%, et de viser en plus une valeur cible de 1,8 resp. 1,4mmol/l (70mg/dl resp. 55mg/dl). Le choix du traitement hypolipémiant dépend de la valeur du LDL-C. Pour traiter les patients présentant un risque CV modéré, élevé ou très élevé, il convient d’utiliser une statine à forte puissance à la dose maximale tolérée.⁴ Environ 8 à 12 semaines après le début du traitement, le profil lipidique doit être contrôlé. Pour des raisons de sécurité, il est optimal de déterminer également la fonction rénale et hépatique ainsi que la créatine kinase (CK).

Comme l’ont démontré les résultats de l’étude CTT, le traitement par statine entraîne une réduction significative des événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires.¹¹ Des données récentes de la base de données SIDIAP montrent que le risque de maladie CV et la mortalité chez les personnes atteintes de DT2 n’augmentent qu’à un âge très avancé lorsque les patients sont traités par une statine en plus de leur traitement contre le diabète.¹²

La question de savoir si une prévention primaire avec des statines doit être poursuivie chez les personnes d’un âge avancé est controversée. Une étude qui a examiné l’effet d’un arrêt du traitement par rapport à la poursuite du traitement par statines chez les personnes de plus de 75 ans a démontré que le risque d’être hospitalisé en raison d’un événement CV augmentait de plus de 30% chez les personnes non traitées au cours des 2,5 années suivantes environ.¹³ Le traitement par statines ne devrait donc pas être arrêté pour raisons d’âge en présence d’une indication correspondante.

Un traitement d’appoint par ézétimibe est indiqué si les objectifs de traitement ne sont pas atteints avec les statines seules. Comme l’a montré une analyse de sous-groupe de l’étude IMPROVE-IT, les patients atteints de DT2, en particulier, ont profité du traitement associé avec l’inhibiteur de la réabsorption du cholestérol en termes de réduction du risque CV.¹⁴ Il en va de même pour l’utilisation des inhibiteurs de PCSK9 (iPCSK9): comme l’ont montré deux sous-analyses des études de résultat CV ODYSSEY et FOURIER avec l’alirocumab (Praluent®) resp. l’évolocumab (Repatha®), le risque absolu d’un événement CV a pu être réduit de deux fois chez les patients atteints d’une maladie athérosclérotique et de DT2 par rapport aux patients sans DT2.^15,16 Il existe toujours une limitation pour le traitement avec les deux inhibiteurs de la PCSK9.

Nouvelles thérapies pour le traitement de la dyslipidémie

Les inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT2) ont un effet positif sur la glycémie, le poids corporel et la pression artérielle. Ce que l’on sait moins, c’est que ces substances ont également un effet positif sur le métabolisme des graisses, et ce, de différentes manières. Ainsi, les iSGLT2 modifient entre autres le profil lipidique en réduisant le LDL-C «small-dense» athérogène.¹⁷

Les substances nouvellement approuvées pour le traitement de la dyslipidémie sont l’acide bempédoïque (Nilemdo® et en association avec l’ézétimibe Nustendi®) et le petit ARN interférent (pARNi) inclisiran (Leqvio®). L’acide bempédoïque est un «promédicament» qui doit d’abord être transformé en métabolite actif dans le foie. Il intervient dans la biosynthèse du cholestérol en amont du mécanisme d’action des statines et inhibe ainsi sa formation. Des études menées chez des patients déjà traités avec la dose maximale de statines tolérée montrent que le LDL-C peut être réduit d’environ 20% supplémentaires en ajoutant de l’acide bempédoïque.¹⁸ En associant de l’acide bempédoïque avec de l’ézétimibe, le LDL-C a pu être réduit jusqu’à 38%.¹⁹ L’acide bempédoïque, comme les statines, a des effets anti-inflammatoires et antioxydants. En raison d’une légère augmentation de la goutte dans les études avec l’acide bempédoïque, le taux d’acide urique doit être contrôlé pendant le traitement.

L’inclisiran utilise le mécanisme naturel d’interférence de l’ARN pour dégrader l’ARNm de PCSK9 et empêcher sa production dans le foie. Le traitement par inclisiran permet d’obtenir une réduction du LDL-C comparable à celle obtenue par le traitement par iPCSK9.²⁰ Cependant, à la différence des iPCSK9, l’inclisiran ne doit être injecté que tous les 6 mois. Après l’injection s.c. d’inclisiran, des réactions locales légères à modérées ou des symptômes semblables à la grippe ont été observés, comme pour les iPCSK9.

Il n’y a pas encore de données de résultat CV pour le traitement par acide bempédoïque et inclisiran.

Et à l’avenir?

Parmi les futurs traitements hypolipémiants, on trouve l’évinacumab, un AC monoclonal qui inhibe la fonction de l’ANGPTL3 (protéine-3 de type angiopoïétine), qui joue un rôle important dans le métabolisme des graisses. Celui-ci a entraîné une réduction significative du LDL-C dans des études menées chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote et a en outre eu un effet positif sur les triglycérides.²¹ Une autre «cible» dont les concentrations n’ont pu être réduites jusqu’à présent que par une lipidaphérèse est la lipoprotéine(a) proathérogène et prothrombotique. Une réduction de la concentration de lipoprotéine(a) allant jusqu’à 25% a également été observée sous traitement par iPCSK9 ou inclisiran. De nouveaux médicaments pour traiter les concentrations élevées de lipoprotéine(a) sont à l’étude.

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