Amylose cardiaque: diagnostic rapide, traitement précoce

Il est particulièrement important de diagnostiquer précocement les maladies telles que l’amylose cardiaque et de traiter le patient rapidement. Découvrez dans cet article les signes qui doivent vous alerter afin d’accélérer la réalisation des examens exploratoires et la mise en place du traitement.

L’amylose cardiaque est une cardiomyopathie infiltrante évolutive qui se caractérise par le dépôt de protéines mal repliées dans l’interstitium du myocarde associé à une hypertrophie myocardique afférente. Il s’ensuit une altération de la fonction ventriculaire gauche diastolique et, ultérieurement, de la fonction ventriculaire gauche systolique, qui se manifeste cliniquement par une insuffisance cardiaque associée à une dyspnée d’effort, à des œdèmes des jambes et à un épuisement rapide.

Alors qu’il y a quelques années encore, l’amylose était considérée comme une maladie multiorganique rare, dont les manifestations étaient principalement oncologiques et neurologiques, des données récentes indiquent que l’amylose cardiaque est nettement sous-diagnostiquée. Il existe désormais des traitements spécifiques, de sorte qu’un diagnostic rapide et un traitement précoce sont d’autant plus importants.

Le dépôt de protéines mal repliées dans l’interstitium du myocarde est le mécanisme pathologique commun aux différentes formes d’amylose cardiaque. Au lieu d’une conformation en hélice alpha, on observe une structure en feuillets bêta et la formation de fibrilles insolubles. En principe, un grand nombre de diverses protéines pathologiques peuvent être à l’origine d’une amylose cardiaque. Dans la pratique clinique, deux formes sont importantes, étant donné qu’elles représentent à elles deux plus de 95% de l’ensemble des cas. Il s’agit de l’amylose à chaînes légères (AL) et de l’amylose cardiaque à transthyrétine (ATTR) (Fig. 1).

Amylose à chaînes légères (AL)

L’amylose à chaînes légères (AL) est souvent provoquée par une dyscrasie plasmocytaire associée à une gammapathie monoclonale, c’est-à-dire la production excessive de chaînes légères monoclonales par un clone plasmocytaire. Les chaînes légères peuvent s’agréger en fibrilles amyloïdes toxiques et se déposer par la suite dans différents tissus, y compris le myocarde.

La maladie touche généralement les patients de plus de 50 ans, les hommes et les femmes en sont atteints de façon à peu près égale. L’incidence de l’amylose AL est estimée à environ 1 pour 100000, plus de la moitié des cas se manifestant également au niveau cardiaque. L’amylose AL associée à une atteinte cardiaque est dans la plupart des cas une forme évolutive rapide et a un taux de survie moyen de moins de 6 mois en l’absence de traitement. La macroglossie pathognomonique associée à un aspect festonné des bords de la langue et une dysphagie consécutive ou un purpura périorbitaire peuvent être des signes cliniques évocateurs d’une amylose AL. L’atteinte cardiaque se manifeste cliniquement par une insuffisance cardiaque associée à un essoufflement, des œdèmes des jambes et une intolérance à l’effort.

En cas de suspicion d’amylose AL, une électrophorèse avec la détermination du gradient M et une électrophorèse par immunofixation dans le sérum et l’urine sont réalisées. L’absence de gammapathie monoclonale exclut pratiquement la présence d’une amylose AL. En cas de détection d’une gammapathie, on détermine ensuite le ratio kappa/lambda par un dosage des chaînes légères libres. Dans environ 80% des cas, la paraprotéine est positive pour les chaînes lambda, la forme positive pour les chaînes kappa étant plus rare.

Amylose à transthyrétine (ATTR)

L’amylose à transthyrétine (ATTR) se caractérise par un mauvais repliement et une accumulation tissulaire de transthyrétine (TTR). La TTR est principalement synthétisée dans le foie et fait office de protéine de transport du rétinol et de l’hormone thyroïdienne. La TTR est ce que l’on appelle un homotétramère, c’est-à-dire un complexe protéique composé de quatre sous-unités protéiques identiques. Pendant la dissociation en monomères de TTR, elle a tendance à former des fibrilles amyloïdes qui ont par la suite un effet pathogène. La tendance à l’accumulation de monomères de TTR peut être due d’une part à une mutation du gène de la transthyrétine (ATTRv), d’autre part, des processus dégénératifs liés à l’âge semblent jouer un rôle (ATTRwt). L’ATTRv d’origine génétique est beaucoup plus rare que l’ATTRwt et concerne en Autriche, selon l’état actuel des connaissances, 10 mutations dans moins de 30 familles avec une prédominance en partie neurologique et en partie cardiaque.

Contrairement à la variante génétique, l’ATTRwt «sénile» est une maladie probablement très répandue et nettement sous-diagnostiquée. Des examens histopathologiques ont ainsi révélé des dépôts amyloïdes chez jusqu’à 25% des personnes de plus de 80 ans. On soupçonne également une ATTRwt sous-jacente dans environ 10% de l’ensemble des cas d’insuffisance cardiaque à fonction ventriculaire gauche systolique préservée et chez autant de patients de plus de 75 ans présentant une sténose valvulaire aortique calcifiante. L’ATTRwt a une prévalence qui augmente fortement avec l’âge, les hommes étant majoritairement touchés. C’est précisément dans ce collectif qu’il est important d’accroître l’attention générale portée à cette maladie, afin de permettre un diagnostic rapide ou une orientation précoce vers un centre. Chez les patients présentant des signes d’insuffisance cardiaque, de nombreux indices cliniques et dans l’anamnèse peuvent faire suspecter précocement une amylose ATTR: on observe ainsi souvent (dans jusqu’à 70% des cas) des antécédents de syndrome du canal carpien, qui survient en moyenne 5 à 7 ans avant la manifestation cardiaque. En particulier, un syndrome du canal carpien bilatéral chez un homme âgé associé à une dyspnée d’effort doit faire songer à une amylose ATTR. D’autres signes d’alerte dans l’anamnèse sont la sténose du canal rachidien, une rupture atraumatique du tendon du biceps ou une polyneuropathie périphérique. Le Tableau 1 énumère les principaux indices cliniques d’une amylose cardiaque.

Diagnostic de l’amylose cardiaque

Dans le domaine de l’imagerie cardiaque, l’ECG a toujours son importance dans le bilan initial en cas de suspicion d’amylose. Ainsi, on constate souvent un faible voltage (relatif) à l’ECG en présence concomitante d’une hypertrophie ventriculaire gauche documentée à l’échocardiographie (étant donné qu’en cas d’amylose cardiaque, il y a présence d’un dépôt interstitiel de protéines et non d’une hypertrophie des cardiomyocytes au sens histologique). On observe également régulièrement un allongement de l’intervalle QT qui, selon certains auteurs, est une grande spécificité de l’amylose cardiaque en cas de baisse simultanée de l’indice de Sokolow-Lyon <1,5mV. D’autres modifications fréquentes de l’ECG sont un aspect de pseudo-infarctus et l’ensemble des arythmies, telles que les troubles de la conduction AV, la fibrillation auriculaire, les images de bloc de branche ou les arythmies ventriculaires.

L’échocardiographie revêt une importance particulière dans le cadre du diagnostic de l’amylose cardiaque. Cet examen est largement accessible, peu coûteux, exempt de radiations ionisantes et peut fournir des informations décisives indiquant la présence d’une amylose. Au stade précoce de la maladie, une altération de la fonction diastolique, puis de la fonction systolique du ventricule gauche est observée. À un stade tardif, on observe une cardiomyopathie restrictive avec une nette hypertrophie du ventricule gauche (généralement >15mm), un aspect granité du myocarde caractéristique prononcé au niveau du septum (aspect granité et brillant) et une dilatation biauriculaire. En outre, on constate souvent un épaississement des valves AV (signe d’un dépôt d’amyloïde dans cette zone) et un léger épanchement péricardique. Un autre profil typique est la préservation de l’apex dans l’analyse du strain, un strain longitudinal largement préservé dans la région de l’apex avec un strain nettement réduit dans la région de la base du cœur. Les études se basant sur l’IRM et l’autopsie laissent présumer que le strain longitudinal diminuant progressivement de l’apex vers la base du cœur reflète les différences du dépôt d’amyloïde selon les régions.

Si les résultats cliniques et échocardiographiques susmentionnés ont mené à la suspicion d’une amylose ATTR – après avoir exclu une gammapathie monoclonale – l’étape suivante consiste à effectuer une scintigraphie du corps entier. Cet examen est généralement réalisé en Europe sous forme de scanner au technétium DPD et peut mettre en évidence la captation du traceur par le myocarde qui est un critère très sensible chez les patients atteints d’amylose ATTR. Le mécanisme exact qui conduit à l’accumulation des radionucléides à base de composés phosphatés au niveau du cœur n’est pas encore clairement élucidé. Il est possible qu’il y ait un lien avec l’augmentation de la teneur en calcium en présence d’amyloïde TTR. Les patients atteints d’amylose AL ou de cardiomyopathie hypertrophique non amyloïde ne présentent pas d’accumulation de technétium DPD au niveau cardiaque, ce qui permet de diagnostiquer l’amylose ATTR de manière très sensible.

Une fois le diagnostic d’amylose ATTR posé, une analyse génétique doit être réalisée pour exclure une forme d’origine génétique (ATTRv) qui aboutirait à un dépistage familial. Dans les centres disposant d’une expertise en la matière, un examen complémentaire par résonance magnétique cardiaque est également indiqué. Cet examen met en évidence de manière caractéristique une accumulation diffuse du produit de contraste au niveau sous-endocardique, un allongement du temps de relaxation T1 et une augmentation du volume extracellulaire (étant l’expression du dépôt amyloïde interstitiel). C’est précisément aux stades précoces que l’IRM joue un rôle important, avec une sensibilité et une spécificité passables à bonnes, mais elle ne permet pas d’établir un lien étiologique avec l’amylose ATTR ou l’amylose AL.

Si les résultats des examens décrits ci-dessus ne sont pas concluants, la biopsie endomyocardique suivie d’une analyse histologique reste l’examen diagnostique de référence. Une biopsie est, p.ex., indiquée en présence d’une augmentation des chaînes légères libres dans le sérum/l’urine et d’un scanner osseux au DPD positif. Il a été démontré que la biopsie endomyocardique réalisée par un opérateur expérimenté entraîne un risque de complications inférieur à 1%.

Traitement de l’amylose cardiaque

Les diurétiques représentent un pilier important du traitement de l’amylose cardiaque, mais il faut éviter l’hypovolémie, étant donné que le ventricule gauche hypertrophié et rigide a besoin d’une pression de remplissage adéquate. Les bêtabloquants ou les inhibiteurs du SRAA, qui sont prescrits en cas d’insuffisance cardiaque associée à une fonction ventriculaire gauche réduite, ne sont actuellement pas recommandés de manière générale en présence d’amylose cardiaque et doivent être utilisés avec prudence au cas par cas. La fibrillation auriculaire qui apparaît souvent au stade avancé de la maladie doit être prise en charge par un contrôle de la fréquence par des bêtabloquants et de l’amiodarone et constitue une indication d’anticoagulation.

La prise en charge de l’amylose AL cardiaque consiste à traiter rapidement la maladie de la moelle osseuse sous-jacente. En fonction du nombre d’organes touchés et de l’étendue de l’atteinte organique, on peut envisager un traitement par le melphalan à haute dose suivi d’une autogreffe de cellules souches. Chez les patients à un stade avancé de la maladie, on a plutôt recours à des approches thérapeutiques conventionnelles, par exemple, melphalan + dexaméthasone ou divers traitements en association comportant des immunomodulateurs ou des inhibiteurs du protéasome.

Pour le traitement spécifique de l’amylose ATTR (cardiaque), on met actuellement en place deux concepts thérapeutiques possibles: premièrement, l’inhibition pharmacologique de la synthèse de la TTR dans le foie. À ce sujet, des études de phase 2 et 3 sont en cours avec l’inotersen administré par voie sous-cutanée et le patisiran administré par voie intraveineuse. Deuxièmement, des stabilisateurs de la TTR destinés à un usage clinique depuis quelques années, peuvent empêcher la dissociation de la TTR en monomères. L’essai ATTR-ACT, qui a suscité un grand intérêt, a montré que le stabilisateur de la TTR tafamidis présentait un avantage significatif en termes de survie et d’amélioration de la qualité de vie par rapport au placebo, son utilisation semblant particulièrement bénéfique aux stades précoces de la maladie.

Conclusion

L’amylose cardiaque est une maladie sous-diagnostiquée qui a fait l’objet d’une attention accrue ces dernières années, notamment en raison de nouvelles possibilités de traitement spécifiques. Un diagnostic précoce est important pour que les patients atteints de cette maladie puissent bénéficier d’un traitement efficace dans les meilleurs délais.

Littérature: