Update atopische Dermatitis

Die Forschung zur atopischen Dermatitis läuft weiterhin auf Hochtouren. So wurde im vergangenen Jahr wieder eine Vielzahl an Studien zu verschiedenen Aspekten der chronisch-entzündlichen Hauterkrankung publiziert. Was gibt es Neues?

Bei entzündlichen Dermatosen wie der atopischen Dermatitis (AD) geht es neben der Therapie der Erkrankung auch darum, Komorbidität zu verbessern oder idealerweise sogar zu verhindern. Für die Behandlung der AD stehen zahlreiche therapeutische Optionen zur Verfügung. Eine wichtige Frage, die sich häufig im Praxisalltag stellt, ist, welches Präparat in welchem Fall optimalerweise eingesetzt werden sollte. «Kortikosteroide sind inzwischen für eine langfristige Systemtherapie absolut obsolet», merkte Dr. med. Andreas Pinter, Dermatologe aus Frankfurt/Main, in diesem Zusammenhang an. Vielmehr sollten moderne Systemtherapien angewendet werden. Januskinase-Inhibitoren (JAKi) werden 1x täglich oral verabreicht und wirken sehr schnell, haben aber laut Pinter ein gewisses Nebenwirkungspotenzial. Die Biologikatherapie wird subkutan appliziert. Bezüglich Administration, Schnelligkeit des Ansprechens und Nebenwirkungsprofil gibt es sowohl bei Patienten als auch Verordnenden verschiedene Präferenzen. In einer Web-basierten Umfrage wurden 306 AD-Patienten und 206 Ärzte in Grossbritannien und Deutschland hierzu befragt (Abb. 1). Teilweise erfolgten auch direkte Interviews mit Betroffenen und Behandelnden.¹ Es zeigte sich, dass die Wirksamkeit der Behandlung für Patienten an erster Stelle steht. Der Fokus liegt dabei auf einer Reduktion des Juckreizes sowie der Verbesserung der Schlafstörung. Die Befragung ergab zudem, dass für Ärzte die Therapiesicherheit etwas wichtiger ist als für Patienten, insbesondere hinsichtlich schwerwiegender Infektionen. Zudem interessierten sich Ärzte deutlich mehr dafür, in welchen Regionen die Läsionen auftreten. Interessanterweise war die Applikationsart für beide Gruppen nicht besonders relevant.¹

Frühgeburt, Asthma und AD – ein Zusammenhang?

Ebenso wie AD ist allergisches Asthma bronchiale eine repräsentative chronische Erkrankung im Kindesalter. Die Datenlage zum Risiko für Frühgeburt und zu einer Assoziation zur AD sowie Asthma ist heterogen. «Wir wissen heutzutage, dass die atopische Dermatitis genetisch beeinflusst und das Risiko hoch ist, die Krankheit zu vererben», rief Pinter in Erinnerung. Zudem haben verschiedene Umweltfaktoren ebenfalls Einfluss auf die Entwicklung und den Schweregrad von AD und allergischem Asthma. Es war bislang jedoch unklar, ob eine Frühgeburt zu erhöhter Inzidenz von AD oder Asthma führt oder ob es frühgeburtliche Risikofaktoren gibt, die eine AD stärker triggern können. Dies hat nun eine Studie aus Südkorea untersucht.² Hierfür wurde eine statistische Analyse aus südkoreanischen Krankenkassendaten von mehr als zwei Millionen versicherten Kindern durchgeführt.Hinsichtlich des allergischen Asthmas zeigte sich, dass eine Frühgeburt signifikant mit der Schwere (Odds-Ratio [OR] 1,55) und dem Beginn (OR 1,36) der Erkrankung korreliert. Einige pulmonale neonatale Komplikationen wie bronchopulmonale Dysplasie sowie pulmonaler Hypertonus können ebenfalls die Entstehung von Asthma begünstigen. Es ergab sich jedoch keine Korrelation zwischen Frühgeburt und AD. «Die Frühgeburt kann also einen Einfluss auf den atopischen Formenkreis haben, jedoch weniger auf die Ekzeme», fasste der Experte zusammen. Dies sei ein interessanter Aspekt für das Aufklärungsgespräch mit Eltern betroffener Kinder.

Adipositas und Krankheitsschwere der AD

Eine abdominelle Adipositas ist bei vielen immunvermittelten Hauterkrankungen mit der Schwere der Ausprägung assoziiert. Während bei Psoriasis sowie Hidradenitis suppurativa die Korrelation inzwischen wissenschaftlich belegt ist, ist die Datenlage bei AD bislang nicht einheitlich. Registerdaten aus Dänemark gaben einen ersten Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen AD und Adipositas. Dr. med. Stephan Traidl und Kollegen haben sich diesbezüglich die Daten von 1416 AD-Patienten aus dem deutschen TREAT-Register vorgenommen und analysiert, ob der Body-Mass-Index (BMI) mit dem Schweregrad der AD und anderen phänotypischen Eigenschaften korreliert.³ 81,1% der Patienten waren normalgewichtig, 2,3% unter- und 16,5% übergewichtig (BMI ≥30kg/m²). «In der Tat scheint es so, dass die Übergewichtigen eine schwerere Form der atopischen Dermatitis haben», berichtete Pinter. Der Unterschied ist jedoch nur in einzelnen Aspekten der AD signifikant. Vor allem Exkoriation und Nässen sind bei adipösen Menschen mit AD signifikant schwerer ausgeprägt. Adipöse AD-Patienten müssen gegebenenfalls etwas stringenter behandelt werden. Sie benötigen Unterstützung über gut gemeinte Ratschläge hinaus. «Bezüglich Lebensstilinterventionen und Glucagon-like-Peptide-1(GLP-1)-Rezeptor-Agonisten gibt es noch keine ausreichenden Daten zur atopischen Dermatitis, ich denke aber, dass dies nur eine Frage der Zeit ist», so Pinter.

Vitamin-D-Supplementierung zur AD-Therapie

Substitution mit Vitaminpräparaten oder Nahrungsergänzungsmitteln wird häufig in der Medizin empfohlen. Die Evidenz des klinischen Nutzens ist jedoch gering. Allgemein ist ein Vitamin-D-Mangel in der Bevölkerung häufig vorhanden. Dieser ist häufig noch ausgeprägter bei chronisch-immunvermittelten Erkrankungen. So ist laut Pinter die Korrelation der Schwere der Ausprägung der AD mit Vitamin-D-Mangel belegt. Unklar sei bislang jedoch, ob eine Vitamin-D-Substitution die AD positiv beeinflussen kann. In einer dänischen Metaanalyse wurden elf randomisiert-kontrollierte Studien zu diesem Thema mit 686 Teilnehmern (Erwachsene und Kinder) ausgewertet.⁴ Der Schweregrad der AD wurde jeweils mithilfe des SCORing Atopic Dermatitis (SCORAD) oder des Eczema Area and Severity Index (EASI) gemessen. Bei milder bis moderater AD zeigte eine Vitamin-D-Substitution (1000 IE/Tag) einen positiven Effekt. «Bei mittelschweren bis schweren Verläufen ohne weitere Therapie scheint der Effekt in der Tat nicht vorhanden zu sein», erläuterte Pinter. Einen Unterschied macht zudem die Dauer der Erkrankung. So wirkt sich bei einem kurzzeitig bestehenden Ekzem (<3 Monaten) die Substitution positiv aus. Es empfiehlt sich also im Praxisalltag eine Kontrolle auf einen Vitamin-D-Mangel, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern. Da die Effekte jedoch klinisch begrenzt sind, ist die Substitution nur additiv zu sehen.

Lässt sich AD heutzutage verhindern?

Das Thema Krankheitsprävention spielt in der modernen Medizin eine immer wichtigere Rolle. Die Datenlage ist allerdings auch hier für die AD im Gegensatz zu anderen chronischen Erkrankungen wie Psoriasis, Parkinson oder entzündlichen Darmerkrankungen noch recht gering. Da die AD sehr häufig im Kleinkindalter beginnt, müssen präventive Ansätze bereits sehr früh beginnen. Ein aktuell publiziertes Review hat unter diesem Gesichtspunkt neue Konzepte und klinische Erkenntnisse zur Pathogenese und Prävention evaluiert.⁵ Eine Theorie zur Prävention ist die Aufrechterhaltung der Hautbarriere. Dadurch können der transepidermale Wasserverlust sowie das Eindringen von Allergenen und Erregern reduziert und somit die Entstehung von Juckreiz sowie eine Sensibilisierung auf Allergene verringert werden. «Wir wissen auch, dass proinflammatorische Zytokine weniger von Keratinozyten sezerniert werden und die Immundysregulation verringert wird», erläuterte der Dermatologe. Weitere im Review berücksichtigte Theorien befassen sich mit der Ernährung der Mutter bzw. des Kleinkindes. Demnach scheint Stillen einen hohen präventiven Effekt auf die AD-Entstehung zu haben und kann bis zum 6. Lebensmonat sinnvoll sein. Laut den Autoren gibt es einen Unterschied in der Entwicklung von Ekzemen >10%. Hinsichtlich eines Effektes von oralen Pro- oder Präbiotika ist die Datenlage schlecht, ebenso verhält es sich beim Thema Zufüttern von Supplementen wie ungesättigten oder Omega-3-Fettsäuren. Eine Umstellung auf Beikost hatte keinen Effekt auf die AD-Entstehung. «Impfungen im Kindesalter werden sehr heterogen gesehen. Eine Studie hat interessanterweise eine Reduktion der AD-Entstehung gezeigt», führte Pinter aus. Die zugrunde liegende Idee ist hier, das Immunsystem frühzeitig auf breiter Basis zu beschäftigen und somit positive Effekte zu erzielen.

Eine frühe Hyposensibilisierung für Hausstaub bei Kindern vor Ende des ersten Lebensjahres hat keinen Einfluss auf die Entstehung einer AD. Werden während der Schwangerschaft Antibiotika oder Antihelmintika (Albendazol/Praziquantel) eingenommen, kann dies eine AD bei Kleinkindern triggern. Das Fazit der Autoren lautet, dass die Prävention einer AD auch im Jahr 2024 noch ein Wunschtraum bleibt. Weitere umfassende Studien sind notwendig.

Hautkrebs nach langjähriger Behandlung mit nbUVB?

Bis vor Kurzem spielte die UV-Therapie noch eine wesentliche Rolle in der Behandlung entzündlicher Dermatosen wie der AD. Ein kanzerogener Effekt der UV-Therapie ist heute gut beschrieben, berichtete Pinter. Eine finnische Registeranalyse hat die Daten von über 4800 Patienten mit Psoriasis und AD in Bezug auf die Entstehung von Plattenepithel- und Basalzellkarzinom (PEK und BCC) ausgewertet.⁶ Die eingeschlossenen Patienten hatten die aktuell am häufigsten in Leitlinien empfohlene Schmalband-UVB-Bestrahlung (UVB 311) erhalten, aber keine andere medizinische UV-Therapie. Die mittlere Follow-up-Zeit betrug 8,4 Jahre. Die Entstehung von PEK/BCC sowie auch des malignen Melanoms ist demnach bei Patienten mit AD und Psoriasis mit UVB 311 erhöht. «Eine UV-Therapie bei entzündlichen Dermatosen gilt generell nicht mehr als State of the Art», sagte Pinter.

Wechsel von Biologika zu JAK-Inhibitoren bei Nebenwirkungen

Es ist bekannt, dass es unter der an sich sehr sicheren Therapie mit einer Interleukin(IL)-4/IL-13-Blockade (Dupilumab) gelegentlich zu Nebenwirkungen wie Konjunktivitiden oder einem Gesichtserythem kommen kann. Bis dato war es in der Literatur unklar, ob in solchen Fällen ein Wechsel auf einen weiteren IL-13-Inhibitor oder auf einen JAKi vorteilhaft sein kann. Die DUPISWITCH-Studie hat nun den Wechsel von Dupilumab auf einen IL-13-Inhibitor (Tralokinumab) oder einen JAKi (Abrocitinib/Baricitinib/Upadacitinib) bei den oben genannten spezifischen Nebenwirkungen bei 106 AD-Patienten (≥12 Jahre) untersucht.⁷ Rund 72% der wegen einer Konjunktivitis auf Tralokinumab umgestellten Patienten wiesen anschliessend keine Augenbeschwerden mehr auf. Bei den JAKi waren dies sogar 92%. Das Gesichtserythem verbesserte sich unter der reinen IL-13-Blockade in rund einem Drittel der Fälle, bei den JAKi jedoch in rund 85%. Die Umstellung auf JAKi scheint die beste Option zu sein, wenn Dupilumab aufgrund von Konjunktivitis oder Gesichtserythem abgesetzt wird. Laut den Autoren sei jedoch nach dem Switch von Dupilumab nicht immer eine ausreichende AD-Kontrolle zu erzielen.

OX40-Antikörper bei AD

Ein neues Target bei AD ist die Hemmung des OX40-Signalweges. Dieser spielt unter anderem bei pathologischen Prozessen eine Rolle, beispielsweise in der T-Zell-Aktivierung sowie in der Erhaltung von Th2-Immunzellen. OX40 kann eine Reaktion auf Allergene verstärken und die Expression von anderen proentzündlichen Faktoren fördern. Derzeit wird der nichtdepletierende Anti-OX40-Ligand-Antikörper Amlitelimab für die Behandlung der mittelschweren bis schweren AD untersucht, berichtete Pinter. Eine multizentrische Phase-IIa-Studie evaluierte die randomisierte Gabe von niedrig dosiertem (200mg) und hoch dosiertem Amlitelimab i.v. versus Placebo bei 88 Patienten mit moderater bis schwerer AD über 16 Wochen.⁸ Der Antikörper wurde im Allgemeinen gut vertragen und wies ein unauffälliges Sicherheitsprofil auf. Es ergab sich eine durchschnittliche Verbesserung des EASI von Studienbeginn bis Woche 16 um –80,12% (p=0,009 vs. Placebo) bzw. –69,97% (p=0,07 vs. Placebo) für niedrig (n=27) bzw. hoch dosiertes (n=27) Amlitelimab gegenüber –49,37% für Placebo (n=24). Insgesamt erreichten zum Ende des Studienzeitraums 59% bzw. 52% einen EASI75 (niedrig bzw. hoch dosiert) vs. 25% unter Placebo. Ein EASI90-Ansprechen konnten 33% bzw. 30% erzielen (vs. 13% unter Placebo). Weitere OX40-Blocker sind ebenfalls in klinischer Prüfung. Eine erste Marktzulassung wird für 2027 angestrebt.

Phase-III-Daten zu IL-31-Antagonist

Das Zytokin IL-31 wird primär mit dem Auslösen von Juckreiz in Verbindung gebracht. Noch in diesem Jahr wird die Zulassung des spezifischen IL-31-Antikörpers Nemolizumab für AD erwartet. In den zwei identischen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien ARCADIA1 und ARCADIA2 wurden über 1700 erwachsene und jugendliche Teilnehmer (≥12 Jahre) mit mittelschwerer bis schwerer AD, damit verbundenem Juckreiz und unzureichender Reaktion auf topische Steroide eingeschlossen.⁹ Parallel erhielten die Teilnehmenden weiterhin topische Steroide. Nach 16 Wochen erzielte rund ein Drittel der Patienten ein «Investigator’s Global Assessment»(IGA)-0/1-Ansprechen. Das EASI75-Ansprechen lag bei rund 40%. «Es war eine leichte Tendenz zu beobachten, dass Patienten mit einem stärkeren Juckreiz besser auf die Therapie ansprachen», berichtete Pinter. Die Effektivität war insbesondere in der Reduktion des Juckreizes hoch signifikant. Eine Reduktion des Ekzems war vorhanden, jedoch nur moderat ausgeprägt. In der Studie erwies sich der Antikörper als sehr sicheres Medikament ohne Hinweis auf relevante Nebenwirkungen. Konjunktivitiden, Asthma oder Injektionsreaktionen wurden nicht beobachtet.

Langzeitsicherheit von Baricitinib bei Kindern und Jugendlichen

Seit mehreren Jahren erweitern JAKi das Spektrum der systemischen AD-Therapie. Aktuell sind drei dieser Substanzen für die AD zugelassen:

• Baricitinib ab dem 2. Lebensjahr

• Abrocitinib ab dem 18. Lebensjahr

• Upadacitinib ab dem 12. Lebensjahr

Da besondere Warnhinweise für den Einsatz von JAKi bestehen, sind Langzeitdaten hochrelevant für den klinischen Alltag, meinte der Experte. Die multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie BREEZE-AD-PEDS hat die Wirksamkeit von Baricitinib in verschiedenen Dosen (1mg, 2mg und 4mg) bei pädiatrischen Patienten mit AD untersucht.¹⁰ 467 Kinder erhielten Baricitinib für 750,7 Patientenjahre. Die längste Applikation betrug etwa drei Jahre. Bis Woche 16 erfolgte die Therapie doppelblind mit Begleittherapie, bis Woche 52 doppelblind mit Begleit- und Rescue-Therapie und ab Woche 52 «open label». Pinter hob den Unterschied zwischen den Nebenwirkungsraten bei Erwachsenen und Kindern hervor: «Wir sehen bei Kindern und Jugendlichen kaum bis fast keine Signale bei akneiformen Veränderungen sowie Herpes zoster und simplex.» Es lag eine leichte Infektanfälligkeit, meist der oberen Atemwege, vor. Baricitinib wird im Kindes- und Jugendalter demnach gut vertragen. Wie bei Erwachsenen ist eine Dosisabhängigkeit in der Nebenwirkungsrate zu sehen.

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