Esketamin und Psilocybin in der Psychiatrie – ein Paradigmenwechsel?

Esketamin und Psilocybin stehen für neue interventionelle Behandlungen in der Psychiatrie. Sie gelten als schnell wirksame Verfahren mit hohem Potenzial, aber gehen mit methodischen, ethischen und praktischen Fragezeichen einher. Sie unterscheiden sich von klassischer Psychopharmakotherapie, weil sie nicht täglich eingenommen werden und weil Pharmakodynamik und therapeutischer Kontext ineinandergreifen. Der klinische Fortschritt hängt deshalb nicht nur an neuen Substanzen, sondern ebenso an verantwortungsvoller Implementierung.

Die «therapieresistente» und «schwer behandelbare» Depression

Weltweit leiden etwa 332 Millionen Menschen an einer depressiven Störung.¹ Das macht die Depression zu einer der häufigsten Erkrankungen mit enormen gesundheitlichen und wirtschaftlichen Folgen. In der Behandlung der Depression stehen viele wirkungsvolle Medikamente und therapeutische Verfahren zur Verfügung. Dennoch erreichen 30–55% der Patient:innen nach konventioneller Behandlung keine Remission der Symptome. Wir sprechen von einer «therapieresistenten Depression», wenn nach Anwendung von zwei verschiedenen Antidepressiva keine Besserung eintritt.² Dieser Begriff impliziert, dass eine Therapie scheinbar wirkungslos ist, wobei jedoch einerseits neue und weitere Therapien vorhanden sind und andererseits selbst bei fehlender Remission eine Therapie sinnvoll ist. Daher wird der Begriff zu Recht zunehmend von «schwer behandelbarer Depression» ersetzt.

Neue Moleküle, neue Chancen?

Die meisten konventionellen Antidepressiva wirken über eine Modulation des Serotonin- oder Noradrenalinsystems, und daran hat sich in den vergangenen Jahrzehnten wenig geändert. Vor diesem Hintergrund haben Esketamin und Psilocybin in den letzten Jahren an Aufmerksamkeit gewonnen, da sie grundlegend andere Wirkmechanismen aufweisen.

Esketamin

Das S-Enantiomer von Ketamin, Esketamin, hat durch seine europaweite Zulassung im Jahr 2019 bereits Eingang in die klinische Routine gefunden. Als nichtkompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist greift es in die glutamaterge Neurotransmission ein und kann antidepressive Effekte innerhalb von Stunden bis Tagen zeigen.³ Die intranasale Applikation erfolgt 1- bis 2-mal pro Woche in einem überwachten Setting. Studien belegen die antidepressiven Effekte sowie ein gutes Kurz- und Langzeitsicherheitsprofil. Klassische Antidepressiva müssen täglich eingenommen werden und es dauert in der Regel mehrere Wochen bis zum Wirkungseintritt.⁴

Psilocybin

Die Wirkung von Psilocybin entfaltet sich hingegen über einen partiellen Agonismus am Serotonin-2A-Rezeptor, was zu einer dosisabhängigen Veränderung der Wahrnehmung, Emotionsverarbeitung und Kognition führt. Der antidepressive Wirkmechanismus wird derzeit noch erforscht. Ein Blick in die Studienregistrierungsdatenbanken zeigt, dass international an vielen Universitäten entsprechende Studien laufen oder geplant sind.⁵ Die bisherigen randomisiert-kontrollierten Studien konnten grosse Effektstärken und ein gutes Sicherheitsprofil belegen.⁶ Bemerkenswert ist zudem, dass in Studien eine klinisch bedeutsame antidepressive Wirkung bereits nach einer einzigen Dosierung eintreten kann. Diese Daten haben dazu geführt, dass in einigen wenigen Ländern Sonderzugangsprogramme möglich sind. Die Schweiz nimmt hier eine Vorreiterrolle ein: Seit 2021 ist die Anwendung von Psilocybin im Rahmen eines limitierten medizinischen Gebrauchs nach individuellen Bewilligungen möglich.⁷

Methodische Fragen

Trotz der bisher vielversprechenden Ergebnisse muss die Aussagekraft der bisherigen Studien insgesamt vorsichtig betrachtet werden. Bei Psychedelika ist eine Verblindung kaum möglich, weil die subjektiven Effekte von Verum und Placebo meist deutlich unterscheidbar sind. Dies könnte zu einer Überschätzung des Unterschieds zwischen Psilocybin und Placebo führen.⁸

Insbesondere in Kombination mit der grossen medialen Aufmerksamkeit und entsprechenden Erwartungen kann dies zu methodischen Schwächen führen. Künftige Studien mit aktiven Placebos, Erfassung von Erwartungseffekten und robusteren Designs sind daher besonders wichtig. Auch deshalb ist die Auswertung von Daten aus der klinischen Behandlung ausserhalb von streng kontrollierten Studien wichtig für die Abschätzung der tatsächlichen Wirksamkeit. Die Rolle der subjektiven Wirkung, also der psychedelischen Erfahrung, die bei beiden Substanzen sehr ausgeprägt sein kann, ist ebenfalls nicht geklärt.

Erste Daten zeigen eine Korrelation zwischen antidepressiver Wirksamkeit und gewissen subjektiven Erfahrungsqualitäten.⁹

Das integrative Modell

Beide neuen Medikamente verbindet, dass sie nicht als blosse Weiterentwicklung klassischer Antidepressiva verstanden werden sollten. Vielmehr stehen sie für Behandlungsansätze, bei denen pharmakologische Effekte und der Kontext der Behandlung enger mit einander verschränkt sind, als dies bei klassischen Antidepressiva der Fall ist. Auch aus diesem Grund wurde in manchen Medien bereits von einem «Paradigmenwechsel» oder gar einer «psychiatrischen Revolution» gesprochen.¹⁰ Diese Einschätzung wirkt stellenweise übertrieben und unwissenschaftlich, denn es ist weiterhin nicht geklärt, was die genauen Wirkprinzipien dieser Substanzen sind. Ein wesentlicher Effekt scheint in der starken Steigerung der Neuroplastizität zu liegen. Eine induzierte erhöhte Neuroplastizität beschreibt die verbesserte Veränderungsfähigkeit der Neuronenverbindungen im Gehirn und konnte für Esketamin und Psilocybin im Mäusemodell nachgewiesen werden.¹¹

In der Theorie könnte die Kombination aus gesteigerter Veränderungsfähigkeit und gleichzeitiger Psychotherapie (also einer begleitenden Bearbeitung von Kognition, Gefühlswahrnehmung, Lebensstil, Verhalten und Beziehungsmuster) einen synergistischen antidepressiven Effekt erzeugen. In der Empirie ist dies jedoch noch nicht belegt, denn die Wirkfaktoren der bisherigen Studien zu Psilocybin (und auch Ketamin) lassen sich nicht getrennt voneinander analysieren.

Der hohe Aufwand bei der Implementation in die Klinik

Die Integration solcher interventioneller Verfahren in den klinischen Alltag erfordert spezifische Rahmenbedingungen: geschultes Personal, eine sichere Umgebung sowie standardisierte Abläufe für Vorbereitung, Dosierung und Nachsorge. Entscheidend ist auch die Patientenselektion, denn der Zeit- und Ressourcenaufwand ist erheblich: Eine Psilocybin-assistierte Behandlung bindet mindestens einen Therapeuten/eine Therapeutin über einen ganzen Tag, erfordert mehrere Vor- und Nachbereitungssitzungen und ist entsprechend kostenintensiv. Die Kosten für eine einzelne Substanzsitzung sind vergleichbar mit den Kosten einer kompletten Serie Psychotherapie entsprechend dem Anordungsmodell in der Schweiz.¹² Gruppentherapien können hier zu einer verbesserten Effizienz führen und werden bereits erfolgreich angewandt.

Esketamin ist dank seiner ambulanten Anwendung und kürzeren Halbwertszeit besser steuerbar, es werden aber ebenfalls personelle Ressourcen zur Betreuung nach Administration gebunden. Vor diesem Hintergrund ist die Identifikation reliabler klinischer oder paraklinischer Prädiktoren des Therapieansprechens eine wichtige Forschungsfrage.

Erste Studien untersuchen beispielsweise neurophysiologische Marker, etwa EKG- oder EEG-basierte Veränderungen der Wachheitsregulation als mögliche Prädiktoren des Outcomes, insbesondere bei Ketamin.^13–15 Hier zeigt sich, dass beispielsweise eine hyperstabile Wachheitsregulation, wie sie im EEG erfasst werden kann, ein positiver Prädiktor für die Reduktion depressiver Symptome durch eine Ketaminbehandlung sein kann. Erste Medizinprodukte bieten diese Marker für den klinischen Einsatz an. Wenn neben der bereits erfolgten Replikation¹⁶ solcher Marker weitere prospektive randomisierte Studien diese Effekte bestätigen, könnten diese Parameter helfen, aufwendige und kostspielige Behandlungen gezielter einzusetzen, aber auch Patient:innen zu schützen, bei denen das Risiko-Nutzen-Verhältnis weniger günstig ist.

Zulassung und Ethik

Neben medizinischen Fragen rücken zunehmend regulatorische und ethische Aspekte in den Vordergrund. Zu grosse Erwartungen (befeuert durch mediale Berichterstattung und eine wachsende kommerzielle Psychedelikaindustrie) könnten nicht nur Patient:innen gefährden, sondern auch den wissenschaftlichen Fortschritt kompromittieren, wenn die klinische Praxis der Evidenzlage vorauseilt. Transparente Aufklärung über realistische Wirkchancen, mögliche Risiken und die Grenzen der bisherigen Datenlage ist daher essenziell. Dazu gehört auch der offene Umgang mit dem Umstand, dass die psychedelische Erfahrung als solche für manche Patient:innen belastend sein kann und einer kompetenten Begleitung bedarf. Darüber hinaus befinden sich Patient:innen während der Sitzung in einem Zustand erhöhter Suggestibilität und emotionaler Offenheit, der besondere Sorgfaltspflichten der Therapeut:innen begründet.¹⁷ Klare ethische Grundsätze, regelmässige Supervision und Intervision der Therapeut:innen sowie niedrigschwellige Meldemöglichkeiten für Patient:innen sollten daher strukturell verankert sein.

Zusammenfassung

Esketamin und Psilocybin sind weder als Wundermittel noch als blosser medialer Hype zu verstehen. Vielmehr eröffnen sie neue Möglichkeiten für eine interventionelle Psychiatrie, in der pharmakologische Effekte, psychologische Prozesse und therapeutischer Kontext enger miteinander verknüpft sind als bei klassischen antidepressiven Verfahren. Ob daraus ein nachhaltiger Fortschritt in der Versorgung entsteht, wird nicht nur von weiteren Zulassungen abhängen, sondern vor allem davon, ob es gelingt, robuste Prädiktoren zu identifizieren, faire Zugangswege zu schaffen und die klinische Implementierung so zu gestalten, dass sie dem wissenschaftlichen Erkenntnisstand treu bleibt.

Interessenkonflikte

Literatur: