Das Endocannabinoidsystem als potenzieller therapeutischer Ansatzpunkt bei Substanzkonsumstörungen

Das Endocannabinoidsystem (ECS) spielt eine zentrale neuromodulatorische Rolle bei der Regulation von Stress- und Belohnungsprozessen. Eine gezielte pharmakologische Manipulation des ECS stellt daher einen potenziellen Ansatzpunkt für die Behandlung psychiatrischer Störungsbilder mit pathologisch verändertem Stress- und Belohnungsverhalten dar, wie dies bei Substanzkonsumstörungen der Fall ist.

Die Entdeckung des endogenen Cannabinoidsystems erfolgte schrittweise im Zuge der Erforschung der Wirkmechanismen von Cannabis. Seit mehreren Jahrtausenden – lange bevor medizinische Interventionen im heutigen Sinne evidenzbasiert geprüft wurden – nutzten Menschen die Wirkungen von Cannabis sativa zur Linderung von Schmerzen, zur Beruhigung oder bei Angstzuständen.¹ Diese lange Nutzungsgeschichte kontrastiert bemerkenswert mit der vergleichsweisen jungen wissenschaftlichen Erforschung des zugrunde liegenden biologischen Systems: des Endocannabinoidsystems (ECS).

Aufbau und Funktion des Endocannabinoidsystems

Einen Meilenstein in der Entdeckung des endogenen Cannabinoidsystems markierten die Arbeiten von Raphael Mechoulam in den 1960er-Jahren. Ihm gelang es, Δ⁹-Tetrahydrocannabinol (THC) aus der komplexen Mischung pflanzlicher Inhaltsstoffe zu isolieren und als jene Substanz zu identifizieren, die massgeblich für die psychotropen Effekte von Cannabis sativa verantwortlich ist.² Damit wurde erstmals eine klar definierte pharmakologische Ausgangsbasis geschaffen, die eine systematische Erforschung der Wirkmechanismen von Phytocannabinoiden ermöglichte. Die vollständige Aufklärung der chemischen Struktur von THC erlaubte es Forschenden, radioaktiv markierte synthetische Analoga zu entwickeln, die entscheidend zur Identifizierung und Lokalisierung spezifischer Cannabinoid-Bindungsstellen im Gehirn beitrugen. Mit der Identifikation spezifischer Cannabinoid-Rezeptoren folgte der nächste grosse Schritt in der Erforschung des ECS.³ Heute werden zwei Hauptsubtypen unterschieden: der Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB₁) und der Cannabinoid-Rezeptor 2 (CB₂). Während CB₂-Rezeptoren überwiegend in der Peripherie exprimiert werden, insbesondere auf Zellen des Immunsystems, findet sich der CB₁-Rezeptor vor allem im zentralen Nervensystem. Dort ist er der am häufigsten vorkommende G-Protein-gekoppelte Rezeptor überhaupt. Diese aussergewöhnlich hohe Dichte weist bereits darauf hin, dass das ECS kein Randphänomen der Neurobiologie darstellt, sondern tief in die Regulation zentraler neuronaler Prozesse eingebunden ist.

Mit der Entdeckung der Cannabinoid-Rezeptoren stellte sich zwangsläufig eine grundlegende Frage: Warum sollte das Gehirn über ein so weit verbreitetes Rezeptorsystem verfügen, das scheinbar ausschliesslich auf pflanzliche Substanzen reagiert? Die Antwort darauf lieferte die Identifikation der endogenen Liganden dieses Systems in den 1990er-Jahren. Diese sogenannten Endocannabinoide sind körpereigene Signalmoleküle, die ebenfalls an Cannabinoid-Rezeptoren binden. Zu den beiden bislang am besten charakterisierten Vertretern zählen Anandamid (N-Arachidonoylethanolamid, AEA) sowie 2-Arachidonoylglycerol (2-AG).⁴ Endocannabinoide unterscheiden sich in mehreren zentralen Aspekten von klassischen Neurotransmittern: Es handelt sich um lipophile Moleküle, die nicht in synaptischen Vesikeln gespeichert, sondern bei Bedarf («on demand») im postsynaptischen Neuron synthetisiert werden. Typischerweise geschieht dies infolge einer postsynaptischen Aktivierung und eines damit verbundenen Kalziumanstiegs. Anschliessend diffundieren die Endocannabinoide retrograd zur präsynaptischen Membran, wo sie an CB₁-Rezeptoren binden. Die Signalwirkung der Endocannabinoide wird durch lipidabbauende Enzyme beendet, wobei AEA überwiegend durch die Fettsäure-Amidhydrolase (FAAH) und 2-AG primär durch die Monoacylglycerol-Lipase (MAGL) abgebaut wird. Abbildung 1 zeigt schematisch den Aufbau des ECS und dessen Signalübertragung an einer Synapse.

Abb. 1: Signalübertragung an einer Synapse. Nach Aktivierung des postsynaptischen Neurons kommt es kalziumabhängig zu einer Synthese der Endocannabinoide AEA und 2-AG. Diese gelangen retrograd über den präsynaptischen Spalt an CB₁-Rezeptoren. Eine Aktivierung dieser Rezeptoren führt zur Inhibition der Freisetzung von Neurotransmittern (negativer Feedbackloop). Schematisch dargestellt sind mögliche pharmakologische Ansatzpunkte am Endocannabinoidsystem wie CB₁-Rezeptor-basierte Mechanismen, Inhibition der metabolisierenden Enzyme FAAH und MAGL oder Inhibition von Transportmechanismen. Created in BioRender, adaptiert nach Tansey RC et al. 2025³²

Funktionell resultiert die Aktivierung präsynaptischer CB₁-Rezeptoren in einer Hemmung der Neurotransmitterfreisetzung. Das ECS wirkt damit an der Synapse als ein fein abgestimmter negativer Feedbackmechanismus: Eine Aktivierung der Postsynapse induziert die Freisetzung von Endocannabinoiden, die wiederum retrograd die präsynaptische Neurotransmission dämpfen. Bemerkenswert ist dabei, dass CB₁-Rezeptoren sowohl an inhibitorischen (z.B. GABAergen) als auch an exzitatorischen (z.B. glutamatergen) Neuronen vorkommen. Die funktionelle Wirkung einer Aktivierung des Systems ist daher stark kontextabhängig und kann, abhängig vom betroffenen neuronalen Netzwerk, unterschiedliche oder sogar gegensätzliche Effekte hervorrufen. Gerade diese kontextabhängige Modulation macht das ECS zu einem zentralen Regulator neuronaler Homöostase. Somit stellt das ECS ein zentrales homöostatisches Regulationssystem dar, das neuronale, immunologische und metabolische Prozesse integriert und an zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen beteiligt ist. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Modulation von Emotionen, Stressverarbeitung, Belohnung, Schmerzverarbeitung, im Energiehaushalt und bei den zerebralen Immunfunktionen.⁴

Funktion des ECS bei Substanzkonsumstörung

Substanzkonsumstörungen stellen nach wie vor ein gravierendes Problem für die öffentliche Gesundheit dar und ziehen weitreichende medizinische, wirtschaftliche und gesellschaftliche Folgen nach sich. Eine der grössten Herausforderungen bei der Behandlung dieser Störung ist die hohe Rückfallquote. Wiederholter Substanzkonsum führt zu dauerhaften neuroadaptiven Veränderungen im Gehirn, die selbst nach längeren Phasen der Abstinenz zu einer anhaltenden Rückfallanfälligkeit beitragen.⁵ Trotz jahrzehntelanger intensiver Forschung haben sich bislang nur wenige pharmakologische Ansatzpunkte sowohl für die Prävention einer Suchtentwicklung als auch für die Verringerung des Rückfallrisikos als wirksam erwiesen, weshalb es weiterer Forschung nach effizienten pharmakotherapeutischen Ansätzen bedarf.

Dysfunktionale Stress- und Belohnungsprozesse gelten als zentrale Risikofaktoren für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Substanzkonsumstörungen.⁶ Vor diesem Hintergrund erscheint eine modulierende Rolle des ECS bei dieser Störung naheliegend. Tierstudien zeigen einen konsistenten Zusammenhang zwischen dem ECS und Prozessen des Suchtverhaltens. Die präklinischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass eine Modulation des ECS Einfluss auf das Belohnungssystem, auf Angst, stressinduziertes Substanzverlangen (sog. Craving) und Rückfälle hat.⁷ Zudem deuten Tierstudien darauf hin, dass das ECS substanzspezifisch unterschiedlich an der Suchtentstehung beteiligt sein könnte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ECS-basierte Pharmakotherapien eine Anwendung in der Behandlung bestimmter Aspekte des Substanzkonsums darstellen könnten. So können pharmakotherapeutische Ansatzpunkte darin bestehen, die positiv verstärkende und subjektive Wirkung einer Substanz zu reduzieren sowie Entzugserscheinungen, stressinduziertes Craving und die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bei abstinenten Personen zu vermindern. Allerdings basiert die Evidenz bislang überwiegend auf präklinischen Studien, sodass Erkenntnisse zur Rolle des ECS beim Menschen weiterhin limitiert sind.

Erste Hinweise auf eine vergleichbare modulierende Rolle des ECS bei den Prozessen einer Substanzkonsumstörung beim Menschen stammen aus Studien mittels Positronen-Emissions-Tomografie (PET). Diese zeigen eine Herunterregulierung der CB₁-Rezeptoren bei Personen mit langjährigem übermässigem Konsum von Cannabis,⁸ Alkohol,⁹ Tabak¹⁰ und Opiaten¹¹ sowie eine verminderte Verfügbarkeit des am Fettstoffwechsel beteiligten FAAH-Enzyms in frühen Abstinenzphasen bei Cannabis-¹² und Alkoholkonsum.¹³ Zirkulierende Endocannabinoide bei Personen mit einer Substanzkonsumstörung sind allerdings bislang noch unzureichend untersucht. Aufgrund ihrer ausgeprägten Lipophilie können Endocannabinoide wie AEA und 2-AG die Blut-Hirn-Schranke ohne Weiteres passieren, sodass periphere Plasmakonzentrationen als potenzielle indirekte Marker zentralnervöser Endocannabinoidkonzentrationen diskutiert werden. Erste Humanstudien deuten auf substanzspezifische Veränderungen zirkulierender Endocannabinoide bei chronischem Substanzkonsum hin. So wurde in einer kürzlich publizierten Studie gezeigt, dass Individuen mit einer Kokainabhängigkeit erhöhte periphere 2-AG Plasmakonzentrationen im Vergleich zu Gelegenheitskonsument:innen und einer substanznaiven Kontrollgruppe aufwiesen.¹⁴ Zudem waren die 2-AG-Plasmakonzentrationen über eine Zeit von 12 Monaten stabil, unabhängig davon, ob sich der Konsum bei den Kokainkonsumenten erhöhte oder verringerte, was auf einen stabilen Trait-Marker hindeutet. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass erhöhte 2-AG-Konzentrationen mit einer verstärkten Sensitivität gegenüber den belohnenden Effekten von Kokain und demnach mit einer erhöhten Vulnerabilität für die Entwicklung einer Kokainkonsumstörung assoziiert sein könnten. Im Kontrast dazu wurden bei Individuen mit einer Opiatkonsumstörung erhöhte AEA-Plasmakonzentrationen, aber keine Veränderungen in 2-AG gefunden.¹⁵ Diese Hochregulierung von AEA bei chronischen Opiatkonsumenten war zusätzlich mit einer reduzierten subjektiven Stresswahrnehmung nach einem experimentell induzierten sozialen Stressor assoziiert. Die Ergebnisse deuten auf eine stressreduzierende Wirkung von AEA bei chronischem Opiatkonsum hin, was sowohl die Aufrechterhaltung des Konsums als auch das hohe Rückfallpotenzial bei Opiaten erklären könnte. Zusätzlich zeigte sich in der Gruppe eine beeinträchtigte Endocannabinoid-Stressantwort hinsichtlich 2-AG, was eine dysfunktionale Stressantwort bei Individuen mit einer Opiatkonsumstörung untermauert.¹⁶ Bei Cannabis- und Alkoholkonsumstörungen ergibt sich bislang kein konsistentes Bild hinsichtlich zirkulierender Endocannabinoide, was vor allem auf den häufigen Mischkonsum mit anderen Substanzen in diesen Studien zurückgeführt werden kann.¹⁷

Pharmakologische Ansatzpunkte

Das ECS wurde bereits früh als potenzielles pharmakologisches Target in unterschiedlichen therapeutischen Bereichen vorgeschlagen. Neben den seit Jahrzehnten bestehenden Bemühungen, pflanzliche Cannabinoide therapeutisch zu nutzen, wurden nach der Entdeckung der Cannabinoid-Rezeptoren auch erste synthetische Liganden entwickelt. Zu den klinisch eingesetzten Substanzen zählen insbesondere die CB₁-Rezeptor-Agonisten Nabilon und Dronabinol. Beide Wirkstoffe werden unter anderem zur Behandlung von chemotherapieinduzierter Übelkeit eingesetzt.

Einen anderen pharmakologischen Ansatz verfolgte die Entwicklung von CB₁-Rezeptor-Antagonisten. Im Jahr 2006 wurde mit Rimonabant erstmals ein selektiver CB₁-Rezeptor-Antagonist/inverser CB₁-Rezeptor-Agonist von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur Behandlung der Adipositas zugelassen. Die Substanz zielte darauf ab, durch Blockade zentraler CB₁-Rezeptoren sowohl appetitregulierende Mechanismen als auch das Belohnungssystem zu modulieren.¹⁸ Zusätzliche klinische Studien mit Rimonabant als mögliche Pharmakotherapie zur Behandlung von Nikotin-, Cannabis- und Alkoholabhängigkeit wurden ebenfalls durchgeführt, allerdings mit unzureichenden Effekten.^19–21 Zudem zeigte sich bereits kurz nach der Markteinführung, dass ein Teil der behandelten Patient:innen ausgeprägte psychiatrische Nebenwirkungen entwickelte, darunter Angst, depressive Symptome und in Einzelfällen auch Suizidalität.²² Aufgrund dieses ungünstigen Sicherheitsprofils wurde Rimonabant nach relativ kurzer Zeit wieder vom Markt genommen. Diese Erfahrung prägte die weitere Entwicklung des Feldes nachhaltig und führte zu einer erheblichen Zurückhaltung gegenüber Strategien, die auf orthosterischen Antagonisten basieren, also einer direkten Blockierung des CB₁-Rezeptors an jener Bindungsstelle, an die auch Endocannabinoide sowie exogene Cannabinoide binden. Nach heutigem fundiertem Wissen über die modulierende Funktion des ECS hinsichtlich Emotionen und affektiver Zustände erscheinen die berichteten psychiatrischen Nebenwirkungen durch einen orthosterischen CB₁-Rezeptor-Antagonisten durchaus antizipierbar.

Inzwischen rücken neue Konzepte der selektiven Rezeptormodulation mittels allosterischer oder funktionell selektiver Modulation («signaling-specific») in den Fokus, nach Jahren relativer Zurückhaltung gegenüber direkten CB₁-Rezeptor-Mechanismen. Beim allosterischen Ansatz bindet der Ligand an eine andere Bindungsstelle am CB₁-Rezeptor, sodass weiterhin endogene wie auch exogene Cannabinoide am Rezeptor binden können. Dabei kann die allosterische Signalweiterleitung entweder positiv (agonistisch) oder negativ (antagonistisch) beeinflusst werden. Ein Beispiel dafür ist Lixosicone (ein Pregnenolon-Analogon), welches als ein negativer allosterischer Modulator agiert. Während eine kleinere Studie eine Reduktion des Cannabiskonsums mittels Lixosicone nahelegte,²³ konnte dies in einer grösseren Folgestudie (NCT05322941) nicht bestätigt werden.

In den vergangenen Jahren verlagerte sich der Fokus der pharmakologischen Forschung zunehmend auf den Metabolismus der Endocannabinoide. Besonders intensiv untersucht wurde hierbei die Inhibition von FAAH, dem abbauenden Enzym von AEA. Präklinische Studien deuten darauf hin, dass eine mittels FAAH-Inhibition induzierte Erhöhung der AEA-Konzentration im Gehirn stressmodulierende und anxiolytische Wirkungen entfaltet und demnach einen psychopharmakologischen Ansatz für die Behandlung stressassoziierter psychiatrischer Störungsbilder (wie der posttraumatischen Belastungsstörung, PTBS) darstellen könnte.²⁴ Allerdings erfuhr die Forschung einen schweren Rückschlag durch einen tragischen Zwischenfall in einer Phase-I-Studie mit dem FAAH-Inhibitor BIA 10-2474 im Jahr 2016, bei dem ein Studienteilnehmer infolge schwerer neurotoxischer Komplikationen starb und weitere Proband:innen schwere neurologische Schäden erlitten.²⁵ Spätere Analysen deuteten auf Off-Target-Effekte der spezifischen Substanz hin und nicht auf den eigentlichen Wirkmechanismus der FAAH-Inhibition selbst. Dennoch führten die Ereignisse vorübergehend zu zahlreichen Einstellungen laufender Entwicklungsprogramme. In den vergangenen Jahren erfuhr die Erforschung von FAAH-Inhibitoren als psychopharmakologische Behandlungsmöglichkeit stressassoziierter Psychopathologien wieder einen Aufschwung. Allerdings konnten mehrere Phase-II-Studien mit einem FAAH-Inhibitor als Intervention für PTBS,²⁶ Depression²⁷ oder soziale Angststörung²⁸ ihre primären Endpunkte nicht erreichen; auch die zunächst positiven Effekte bei Cannabiskonsumstörung²⁹ konnten in einer späteren klinischen Studie (NCT03386487) nicht repliziert werden.

Neben FAAH-Inhibitoren wurden auch Inhibitoren von MAGL, dem wichtigsten Abbauenzym von 2-AG, untersucht. Im Vergleich zu FAAH-Inhibitoren zeigten diese Substanzen jedoch in frühen klinischen Studien häufig ein weniger günstiges Nebenwirkungsprofil,³⁰ weshalb deren Anwendung weiter erforscht werden muss. Parallel dazu entstanden weitere pharmakologische Strategien, die an unterschiedlichen Punkten der endocannabinoiden Signalübertragung ansetzen. Dazu zählen Ansätze, die den intrazellulären Transport von Endocannabinoiden modulieren, beispielsweise über Inhibitoren von «fatty acid binding protein 5» (FABP5) sowie Substanzen, die den Transport über Zellmembranen beeinflussen (selektive Endocannabinoid-Wiederaufnahme-Inhibitoren, SERI). Darüber hinaus befinden sich auch duale FAAH/MAGL-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung, mit dem Ziel, mehrere Komponenten des Systems gleichzeitig zu modulieren. Abbildung 1 zeigt eine Zusammenfassung der wichtigsten pharmakologischen Ansatzpunkte am ECS, die bislang primär in präklinischen Studien erforscht wurden.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass das ECS heute zu den am intensivsten untersuchten neuromodulatorischen Systemen der modernen Neuropsychopharmakologie gehört. Das ECS stellt ein vielversprechendes Ziel für die Entwicklung neuer Klassen von Medikamenten zur Behandlung stressassoziierter psychiatrischer Störungsbilder einschliesslich der Substanzkonsumstörung dar, das beim Menschen bislang noch unzureichend erforscht ist. Klinische Studien der letzten Jahre lieferten überzeugende Hinweise darauf, dass eine pharmakologische Modulation dieses Systems grundsätzlich möglich ist und relevante neurobiologische Prozesse beeinflussen kann – ein klarer «proof of concept». Ob sich diese Mechanismen jedoch auch in robuste klinische Effekte übersetzen lassen, die eine erfolgreiche Behandlung substanzbezogener Störungen ermöglichen, bleibt bislang offen und stellt eine zentrale Herausforderung zukünftiger Forschung dar.

Therapeutisches Potenzial bei Substanzkonsumstörung

Erste translationale Ergebnisse weisen darauf hin, dass das ECS – abhängig von der konsumierten Substanz sowie der jeweiligen Phase der Suchtentwicklung – unterschiedlich an den zugrunde liegenden Mechanismen beteiligt ist, was die Entwicklung pharmakologischer Behandlungsansätze über das ECS komplex gestaltet. Basierend darauf bestehen mögliche pharmakotherapeutische Ansatzpunkte darin, die positiv verstärkenden und subjektiven Wirkungen einer Substanz direkt zu reduzieren, während ein anderer Ansatz darauf abzielt, Entzugserscheinungen, (stressinduziertes) Craving und die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bei abstinenten Personen zu verringern. Klinische Studien mit dem direkten CB₁-Rezeptor-Antagonisten Rimonabant, «CB₁-signaling-specific»-Inhibitoren oder mit einem FAAH-Inhibitor konnten jedoch bislang noch keine robusten und reliablen therapeutischen Effekte bei Cannabis-, Nikotin-, und Alkoholkonsumstörung nachweisen.

Biomarker-basierte personalisierte klinische Studienprogramme («precision psychiatry») können auch für neue Forschungsprogramme im Bereich des ECS ein vielversprechender Ansatz sein. Erste Ergebnisse, z.B. bei chronischen Kokainkonsumenten, zeigen, dass Endocannabinoidkonzentrationen als Biomarker für eine erhöhte Vulnerabilität fungieren könnten. Gezielte therapeutische Interventionen bei Patient:innen mit Kokainkonsumstörungen, basierend auf einem «Biotyp» des Endocannabinoidsystems, könnten einen innovativen Ansatz für zukünftige klinische Studienprogramme darstellen.

Zudem deuten neuere Tierstudien darauf hin, dass die Inhibition von MAGL – und somit eine endogene Erhöhung von 2-AG – die positiv verstärkenden Effekte von Opiaten reduziert, bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung ihrer analgetischen Wirkung.³¹ Bis dato liegen allerdings noch keine Humanstudien vor, die einen MAGL-Inhibitor bei Substanzkonsumstörung untersuchen. Vor diesem Hintergrund stellt das ECS einen vielversprechenden und attraktiven Ansatzpunkt für die Behandlung von Substanzkonsumstörungen dar, dessen therapeutisches Potenzial jedoch in weiteren klinischen Studien detailliert evaluiert werden muss. Zukünftige Forschung wird zeigen, inwieweit ECS-basierte Interventionen zur Entwicklung neuer pharmakologischer Behandlungsstrategien bei Substanzkonsumstörungen beitragen können.