Korrelation von Stoffwechselmetaboliten mit bildmorphologischen, genetischen und biologischen Markern bei Verdacht auf ein Prostatakarzinom

Das Prostata-spezifische Antigen (PSA), die multiparametrische Magnetresonanztomografie (mpMRT) der Prostata und seltener noch der Prostate-Cancer-Antigen-3-Test (PCA-3) haben sich als relevante Vortests im Rahmen der Prostatakrebsdiagnostik etabliert. Neue Ansätze aus der Metabolomik könnten diese Methoden künftig ergänzen. In einer prospektiven Kohorte wurde erstmals die Korrelation metabolischer Signaturen mit PI-RADS, PCA-3 und Testosteron untersucht.

Hintergrund

Biomarker mit hoher Testgenauigkeit für den frühzeitigen Nachweis des Prostatakarzinoms (PCa) bleiben ein zentrales Forschungsziel. Während PSA-Verlaufskontrollen mit oder ohne auffällige digital-rektale Tastung mit konsekutiver multiparametrischer Magnetresonanztomografie der Prostata (mpMRT) mittlerweile als diagnostischer Standard gelten, bleibt unklar, ob veränderte Stoffwechselprodukte – sogenannte Metaboliten – einen zusätzlichen diagnostischen Wert bieten können.

Das Prinzip der Metabolomik zielt darauf ab, krankheitsspezifische Veränderungen im biochemischen Profil des Körpers zu identifizieren. Besonders im Kontext des Prostatakarzinoms (PCa) könnten solche Veränderungen die bestehenden klinischen biologischen (PSA, Testosteron) und genetischen Marker (PCA-3) ergänzen und die Diagnostik verfeinern.

Die Inzidenz und Prävalenz von PCa hängen sowohl von nicht beeinflussbaren Faktoren (Ethnie, familiäre Belastung) als auch von beeinflussbaren Faktoren (Ernährung, Bewegung, Umweltfaktoren) ab. Während mehrere einigermaßen verlässliche diagnostische Protein- und mRNA-Biomarker für das PCa bekannt und/oder bereits für die klinische Anwendung zugelassen sind, gibt es derzeit nur eine begrenzte Zahl vorgeschlagener metabolischer Marker zur Diagnose, Prognose oder Risikovorhersage.¹ Die Wechselwirkungen zwischen externen, biologischen und soziodemografischen Faktoren erschweren die Identifikation reproduzierbarer Marker, da sie als Störvariablen berücksichtigt werden müssen.²

Methodik

Zwischen November 2018 und Februar 2020 wurden Patienten mit klinischem Verdacht auf ein PCa – basierend auf auffälligem Ergebnis bei digital-rektaler Untersuchung und/oder erhöhter PSA-Konzentration – prospektiv in die Studie eingeschlossen. Vor der geplanten MRT-Fusionsbiopsie wurden folgende Parameter erhoben: Reevaluation der MRT-Bilder nach PI-RADS v2.1, Bestimmung von Testosteron, PCA-3 und serum-metabolischen Profilen (Lifespin GmbH, Regensburg). Diese statistische Analyse erfolgte durch die Lifespin GmbH; Selina Strathmeyer (Abb. 1).

Ergebnisse

Ausgewertet werden konnten 178 von 189 Patienten (medianes Alter: 65 Jahre). Ein PCa konnte bei 105 von 178 Männern (59%) nachgewiesen werden. Patienten mit malignem Befund zeigten im Mittel höhere PSA-Werte (8,3 vs. 6,9ng/ml). Bei den Metaboliten zeigten sich deutliche Unterschiede: Myo-Inositol, Asparaginsäure und Trimethylamin waren bei PCa-Patienten signifikant erhöht (Abb. 2).

Ein PCa konnte entsprechend der PI-RADS-Klassifikation bei PI-RADS 2: 0/11, PI-RADS 3: 13/43, PI-RADS 4: 50/66, PI-RADS 5: 24/36 gefunden werden. Im Vergleich von Befunden mit PI-RADS 5 vs. PI-RADS 3 zeigten Phenylalanin, Dimethylamin, LDL-Cholesterin, Cholin und Prolin signifikant (unkorrigiert) höhere Konzentrationen. Der PCA-3-Score war bei PCa-positiven Patienten signifikant höher (75,2 vs. 33,3), während Testosteron keine Assoziation zeigte. Asparaginsäure, Ameisensäure, Mannose und Methylmalonsäure korrelierten signifikant (unkorrigiert) mit dem PCA-3-Score.

Diskussion

Die Studie zeigt erstmals signifikante Korrelationen zwischen Stoffwechselprofilen und der PCa-Diagnose in Zusammenhang mit etablierten diagnostischen Parametern (PI-RADS, PCA-3). Es zeigt sich ein mögliches Potenzial der Metabolomik als ergänzendes Werkzeug in der PCa-Diagnostik. Diese Metaboliten decken zentrale Stoffwechselwege ab, die an DNA-Synthese, Energieproduktion, Zellmembranaufbau und Tumorprogression beteiligt sind.

Asparaginsäure (Aspartat) zeigte sich bei PCa-Patienten signifikant erhöht. Als Aminosäure spielt sie eine Schlüsselrolle in der DNA-Synthese und im zellulären Energiestoffwechsel. Diese Beobachtung deckt sich mit großen prospektiven Studien, die eine Assoziation zwischen erhöhten Aspartatspiegeln und einem gesteigerten PCa-Risiko bzw. einer höheren Mortalität fanden (z.B. ATBC, CPS-II; OR: 1,35–1,52).^2,5

Auch Phenylalanin, eine für die Proteinsynthese und Neurotransmitterbildung essenzielle Aminosäure, war bei Patienten mit PI-RADS 5 im Vergleich zu PI-RADS 3 signifikant erhöht. Internationale Kohortenstudien wie ATBC und SU.VI.MAX bestätigen diesen Zusammenhang mit PCa-Risiko und Mortalität (OR: 1,23–1,79).²

Cholin, ein vitaminähnliches Molekül mit Funktionen im Membranlipidstoffwechsel und in der Signaltransduktion, war ebenfalls bei Patienten mit PI-RADS-5-Befunden in signifikant höheren Konzentrationen nachweisbar als bei Befunden PI-RADS 3. In der Literatur gilt Cholin als Marker aggressiver oder letaler Tumorformen. Studien aus der PLCO- und ATBC-Kohorte berichten Odds-Ratios zwischen 1,34 und 2,19 für diesen Zusammenhang.²

Bei Prolin, das in der Kollagensynthese und der Redoxbalance eine zentrale Rolle spielt, konnte eine Assoziation mit dem PCa-Nachweis gezeigt werden. Frühere Arbeiten beschreiben ähnliche Beobachtungen und deuten auf eine mögliche Beteiligung von Prolinmetabolismus an Tumorprogressionsprozessen hin.³

Asparaginsäure zeigte sowohl eine Korrelation mit dem PCA-3-Score als auch mit dem PCa-Nachweis. Auch in genomischen Analysen war sie mit einem leicht erhöhten PCa-Risiko (OR: 1,043; 95% CI: 1,003–1,084) assoziiert.⁴

Myo-Inositol, ein Zuckeralkohol mit zentraler Bedeutung für Zellmembranstrukturen und die intrazelluläre Signaltransduktion, war bei PCa-Patienten ebenfalls erhöht. Frühere Studien berichten teils gegensätzliche Befunde: Während Wang et al.⁵ erhöhte Spiegel beschrieben, fanden Serkova et al.⁶ in Tumorgewebe tendenziell erniedrigte Inositol-1-Phosphat-Werte. Diese Diskrepanz könnte auf unterschiedliche Probenarten (Serum vs. Gewebe) oder Tumorstadien zurückzuführen sein.⁶

Schließlich zeigte auch Trimethylamin (TMA), ein aus dem Darmmikrobiom stammendes organisches Amin, eine erhöhte Konzentration bei PCa-Patienten. TMA und seine oxidierte Form TMAO werden mit metabolischen Entzündungsprozessen in Verbindung gebracht und waren in der Literatur bereits als Mikrobiom-assoziierte Risikomarker für PCa beschrieben.⁷

Fazit

Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass Veränderungen im Aminosäure- und Lipidstoffwechsel sowie im mikrobiellen Metabolismus potenziell wertvolle Biomarker für die PCa-Diagnostik darstellen könnten. Mehrere dieser Metaboliten zeigen konsistente Assoziationen mit dem PCa-Risiko, mit PI-RADS-Kategorien und mit PCA-3-Werten, was ihren translationalen Wert für zukünftige multizentrische Studien unterstreicht. Ob die Kombination aus MRT, genetischen und metabolischen Markern die Vorhersagegenauigkeit verbessert, müssen größere multizentrische Studien zeigen.

Literatur: