Im Gespräch mit Primar Prof. Dr. Alex Hofer über die Zukunft der Schizophreniebehandlung

Univ.-Prof. Dr. Alex Hofer arbeitet bereits seit 30 Jahren mit Schizo-phreniepatient:innen. Ihn fasziniert, welche positive Einstellung zum Leben viele Patient:innen – trotz Stigma und all der Einschränkungen, die eine Schizophrenie mit sich bringt – an den Tag legen. JATROS Neurologie & Psychiatrie hat mit dem Primar von der Medizinischen Universität Innsbruck am Rande der ÖGPB-Tagung gesprochen.

Wo können die derzeitigen Schizophreniemedikamente ihre Stärken ausspielen und wo stoßen sie an ihre Grenzen?

Alex Hofer: Sehr gut behandeln können wir die Positivsymptome einer Schizophrenie wie Wahn und Halluzinationen. Verbesserungsbedarf besteht hinsichtlich der Behandlung von kognitiver und negativer Symptomatik. Die aktuelle Forschung fokussiert sich sehr auf diese beiden Symptomkomplexe. Wir wissen ja, dass diese Bereiche für das Outcome so relevant sind. Wenn man bedenkt, dass 90% der Betroffenen mindestens ein Negativssymptom haben und dass die kognitiven Symptome häufiger Bestandteil schizophrener Erkrankungen sind, dann ist klar, wieso lediglich wenige der Betroffenen am ersten Arbeitsmarkt überhaupt arbeitsfähig sind. Das spiegelt das Stigma wider und die Kosten für das gesamte Sozial- und Gesundheits-system. Insofern sind das die Bereiche, an denen die Forschung am meisten dran ist und bei denen man hofft, Verbesserungen für die Patient:innen zu erreichen.

Welche Entwicklungen bei den Arzneimitteln bereiten Ihnen denn am meisten Hoffnung?

A. Hofer: Das neueste Medikament – es ist von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) bereits vor einem Jahr zugelassen worden – ist Xanomelin-Trospium (Handelsname: KarXT/Cobenfy). Es zeichnet sich durch zwei Bereiche aus. Zum einen wirkt es nicht direkt am Dopaminrezeptor, was insofern einen neuen Wirkmechanismus darstellt, da jede bisher zur Schizophreniebehandlung zur Verfügung stehende Substanz an Dopaminrezeptoren ansetzt. Das macht Xanomelin-Trospium überhaupt nicht, sondern es wird indirekt über das muskarinische Acetylcholinsystem der Dopaminhaushalt beeinflusst. Das heißt einerseits, dass aufgrund der Wirkung an muskarinischen Rezeptoren eine Verbesserung kognitiver Symptome erwartet werden kann, wie dies bei demenziellen Erkrankungen bereits gezeigt wurde. Auch bei Schizophreniepatient:innen weisen erste Daten auf eine solche Wirksamkeit hin. Zum anderen sind durch die lediglich indirekte Beeinflussung des Dopaminsystems auch extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen wie Rigor, Tremor, Hypokinese oder Dystonie nicht zu erwarten. Darüber hinaus weist Xanomelin-Trospium, soweit die Daten vorliegen, auch kaum metabolische Nebenwirkungen auf. Somit darf man sich sowohl eine gute Wirksamkeit erwarten als auch ein sehr interessantes Nebenwirkungsprofil.

Wie bewerten Sie die Aussichtenvon Xanomelin-Trospium für die Zukunft?

A. Hofer: Aufgrund der bisherigen Datenlage ist von einem großen Potenzial dieser Substanz auszugehen. Sie ist aber derzeit nur in den USA zugelassen. Allerdings – und das freut mich ganz besonders – werden wir die Substanz bald in einer klinischen Studie in Europa und Israel testen können. Ich bin Vorstandsmitglied der European Group for Research in Schizophrenia (EGRIS), die schon mehrere klinische Studien in Gesamteuropa plus Israel durchgeführt hat. Im nächsten Jahr werden wir ein Projekt starten, in dem diese Substanz erstmals in Europa und Israel bei Schizophreniepatient:innen vor der Zulassung durch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA eingesetzt werden kann, mit Fokus auf Kognition. Das heißt, dass diese Substanz im Rahmen dieses Projektes gezielt bei schizophren erkrankten Patient:innen mit kognitiven Beeinträchtigungen zum Einsatz kommt. Primärer Endpunkt der Studie ist also die Veränderung kognitiver Symptome unter der Behandlung mit Xanomelin-Trospium. In Österreich ist die Universitätsklinik für Psychiatrie I an der Medizinischen Universität Innsbruck als einziges Zentrum an diesem Projekt beteiligt, und es können selbstverständlich auch Interessierte aus anderen Bundesländern daran teilnehmen, sofern die Anfahrt möglich ist.

Sehen Sie abseits von Xanomelin-Trospium noch andere vielversprechende Kandidaten für die zukünftige Behandlung der Schizophrenie?

A. Hofer: Eine weitere Substanz in der Hinsicht ist Lumateperon, das ebenfalls in den USA zugelassen ist und, was das Nebenwirkungsprofil betrifft, eine höchst interessante Substanz ist.

Geht der Wirkstoff auch überdas muskarinische System?

A. Hofer: Nein, Lumateperon hat einen völlig anderen Wirkmechanismus. Es wirkt primär antagonistisch über den 5HT_2A-Rezeptor und hat eine im Vergleich dazu deutlich geringere Affinität zum Dopaminrezeptor. Es hat die Besonderheit, dass es präsynaptisch antagonistisch am Dopamin-D₂-Rezeptor wirkt. Das heißt, dass wir letztendlich nicht wie bei allen anderen Antipsychotika eine 60- bis 80%ige Blockade des Rezeptors benötigen, um antipsychotische Wirksamkeit zu erreichen, was wiederum mit dem Risiko für die Entwicklung extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen vergesellschaftet ist. Bei Lumateperon reicht eine 40%ige D₂-Rezeptor-Okkupanz aus. Daher sind die extrapyramidalen Nebenwirkungen praktisch vernachlässigbar. Nebenwirkungstechnisch ist es also ebenfalls eine sehr interessante Substanz. Es ist auch schon seit einigen Jahren von der FDA für die Behandlung von Schizophrenie und bipolarer Depression zugelassen, seit November 2025 zudem als Augmentationstherapie bei unipolarer Depression. Es ist jedoch unklar, wann der Zulassungsantrag bei der EMA zu erwarten ist und ob es den Sprung nach Europa schafft. Zuversichtlich bin ich jedenfalls bei Xanomelin-Trospium.

Bei der EGRIS fokussieren Sie sich dann auch auf die Forschung mit Xanomelin-Trospium?

A. Hofer: Ja genau, das Projekt ist bei den Ethikkommissionen aller teilnehmenden Länder eingereicht und soll demnächst starten. Mit 15–16 teilnehmenden Ländern sind das riesige Projekte.

Eine Kritik an der Kombination von Xanomelin und Trospium ist, dass es ja auch über das Dopamin-system wirkt und deshalb keinen völlig anderen Wirkmechanismus hat …A.Hofer: Nein, den hat es schon, denn andere Antipsychotika führen zu einer Blockade des Rezeptors. Das ist bei Xanomelin-Trospium nicht so, sondern es beeinflusst die Ausschüttung von Dopamin. Das heißt dann, dass im Nucleus accumbens weniger Dopamin ausgeschüttet wird. Dadurch haben wir weniger Positivsymptome. Andererseits haben wir indirekt eine verstärkte Ausschüttung von Dopamin im präfrontalen Kortex und dadurch eine Verbesserung der kognitiven Symptome, die man sich erwarten kann. Also da blockieren wir keine Rezeptoren, sondern beeinflussen durch den vorher erwähnten Mechanismus die Dopaminausschüttung. Das ist schon ein völlig anderer Ansatz. Es handelt sich also um eine indirekte Beeinflussung des Dopaminsystems.

Wo sehen Sie abseits dessen derzeit noch Fortschritte in der Schizophreniebehandlung?

A. Hofer: Derzeit laufen Zulassungsstudien für TAAR-1-Agonisten, aber das ist wieder ein völlig anderer Mechanismus und TAAR-1-Agonisten sind in den USA auch noch nicht am Markt. TAAR-1-Agonisten steht für „trace amine-associated receptor 1 agonists“, die ersten Daten waren recht vielverprechend, aber das ist wirklich Zukunftsmusik. Die Zulassungen für die anderen beiden Therapien, Xanomelin-Trospium und Lumateperon, liegen in den USA bereits vor und werden hoffentlich auch in Europa folgen.

Abseits dessen sehe ich vor allem kleine Verbesserungen durch andere Darreichungsformen und weitere Depotanwendungen. So gibt es in den USA mittlerweile den Wirkstoff Asenapin als Pflaster zur transdermalen Anwendung neben der hier üblichen Tablette. Risperidon-Depot gibt es dort auch zur subkutanen Anwendung, und im letzten Quartal 2026 wird die FDA-Zulassung für subkutan zu applizierendes Olanzapin-Depot erwartet. Die letzte in Europa eingeführte Neuerung ist Risperidon ISM, ein intramuskuläres Depot über 4 Wochen, das im Gegensatz zum ursprünglichen Risperidon-Depot nur einmal monatlich appliziert wird und bereits nach einem Tag den wirksamen Plasmaspiegel erreicht.

Dann sind wir gespannt auf die Ergebnisse der EGRIS-Studie.

Vielen Dank für das Gespräch!