N-Chlortaurin: ein körpereigenes Antiseptikum gegen respiratorische Viren

Die mild oxidierende körpereigene Chlorverbindung N-Chlortaurin (NCT) ist ein gut verträgliches Antiinfektivum gegen alle Arten von Erregern, das aufgrund der bisherigen Studien und Fallanwendungen zur lokalen Behandlung von Infekten der oberen und unteren Atemwege geeignet erscheint. Mehrere Studien an Tieren und Menschen belegen Verträglichkeit und Wirksamkeit der Anwendung.

Abb. 1a–e: Inaktivierung respiratorischer Viren (SARS-CoV-2, Influenza, RSV) durch 0,1%–1,0% NCT in Phosphatpuffer- und Peptonlösung im Plaque-Assay. Verstärkung der Wirkung gegen hochgereinigte Viren durch Pepton in Abb.1a. Identische Wirkung gegen Varianten von SARS-CoV-2 in Abb.1b (modifiziert nach Lackner M et al. 2022)³¹

Virusinfektionen des oberen und unteren Respirationstraktes stellen ein sehr häufiges Problem in der Medizin quer durch alle Altersgruppen dar. Meist verlaufen sie nach einigen Tagen selbstlimitierend, verursachen jedoch in ihrer Gesamtheit eine hohe Zahl an Krankenstandstagen und daher eine hohe Krankheitsbelastung. Abhängig vom Erreger, von der Abwehrsituation und von Vorerkrankungen, wie z.B. chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen, können schwerwiegende Verläufe mit Pneumonie bzw. Exazerbationen auftreten. Die Covid-19-Pandemie zeigte eindrucksvoll die Auswirkungen eines Virus mit einer etwas erhöhten Virulenz. Gerade in solchen Situationen sind die spezifische Prophylaxe (Impfung) und Therapie (Virustatika) von großer Bedeutung.

Eine breite unspezifische viruzide Therapie mit Antiseptika, die das ständig neu auftretende Resistenzproblem weitgehend überwindet, erscheint naheliegend und wird zurzeit diskutiert.^1–4 Offenbar aufgrund des Unverträglichkeitspotenzials und der fehlenden systemischen Anwendbarkeit wurde dieser Ansatz noch nicht mit Nachdruck bis zu größeren Studien verfolgt.

Mit N-Chlortaurin als einer mild oxidierenden körpereigenen und sehr gut verträglichen aktiven Chlorverbindung mit dem entsprechend breiten Wirkungsspektrum gegen alle Arten von Erregern steht ein Antiseptikum bzw. Antiinfektivum zur Verfügung, welches aufgrund der bisherigen Studien und Fallanwendungen zur lokalen Behandlung von Infekten der oberen und unteren Atemwege geeignet erscheint.

N-Chlortaurin als körpereigenes Antiseptikum

N-Chlortaurin (NCT) wurde 1971 erstmals in der Literatur erwähnt als wesentlicher Bestandteil der sog. langlebigen Oxidanzien des menschlichen angeborenen Abwehrsystems.⁵ Im Rahmen der Phagozytose kommt es in Granulozyten und Monozyten zum „oxidative burst“, der Aktivierung einer Enzymkaskade, wobei u.a. Wasserstoffperoxid und daraus das hochreaktive Hypochlorit (HOCl) gebildet werden.⁶ Hypochlorit reagiert augenblicklich mit oxidierbaren Substraten, unter anderem mit Aminogruppen, wodurch Chloramine (R-NHCl-Verbindungen) mit geringerer Reaktivität und daher längerem Bestand entstehen und gleichzeitig HOCl verbraucht und dabei entgiftet wird. Da die Aminosäure Taurin in Leukozyten stark konzentriert ist, ist das entstehende NCT ein Hauptbestandteil dieser langlebigen oxidierend und chlorierend wirkenden Substanzen.⁷ Seine Funktionen in vivo sind seine Beteiligung einerseits am Inaktivieren von Krankheitserregern und andererseits am Abklingen der Entzündung, weil NCT auch eine mehrschichtige antiinflammatorische Wirkung besitzt.^8–9

Im Jahre 1989 gelang die chemische Synthese des Natriumsalzes von NCT (ClHN-CH₂-CH₂-SO₃-Na⁺) durch Waldemar Gottardi am Institut für Hygiene der Universität Innsbruck, was die Entwicklung der Substanz als eines endogenen Antiseptikums ermöglichte.¹⁰ Die mikrobizide Wirkung von NCT als aktive Chlorverbindung erwies sich typischerweise als breit gegen alle Arten von Krankheitserregern, d.h., sie umfasst grampositive und gramnegative Bakterien, Hefen und Schimmelpilze, behüllte und unbehüllte Viren, Protozoen und Wurmlarven.^11–13 Aufgrund der geringen Reaktivität von NCT sind längere Einwirkzeiten nötig als bei den meisten anderen Chlorverbindungen, sodass die Substanz nicht zur raschen Oberflächendesinfektion geeignet ist. Eine Konsequenz der milden Wirkung ist jedoch die außergewöhnlich gute Gewebsverträglichkeit, sodass NCT lokal an vielen Körpergegenden in einer hohen Konzentration von 1% (55mM) eingesetzt werden kann.^11–12,14

Verträglichkeit und Wirksamkeit wurden beim eitrigen Ulcus cruris,¹⁵ bei Konjunktivitis,^16–17 bei Otitis externa¹⁸ und Zahnplaque¹⁹ in kontrollierten Studien gezeigt. Fallserien oder offene Studien in verschiedenen anderen Indikationen weisen klar darauf hin, z.B. bei Rhinopharyngitis, Sinusitis, Hautinfektionen, Zystitis, Abszessen etc.^20–25 Die 1%ige wässrige Lösung von NCT wird auch bei Inhalation vertragen, sodass die unteren Atemwege für die Therapie infrage kommen (Bronchitis, Pneumonie).¹⁴

Hinsichtlich der Wirksamkeit kommt eine weitere Konsequenz der geringen Reaktivität zum Tragen, die interessanterweise zu einer erhöhten mikrobiziden Aktivität von NCT in Gegenwart von organischen Substanzen in Körperflüssigkeiten oder Eiter führt – ganz im Gegensatz zu anderen Antiseptika inklusive der stärker reaktiven Chlorverbindungen.¹¹ Ursachen sind eine geringere Zehrung (Reduktion durch organische Belastung) von NCT und vermehrte Chlorübertragung von NCT auf andere Aminogruppen und Ammoniumionen, wobei im Fließgleichgewicht auch etwas stärker wirksame Chloramine als NCT entstehen, v.a. Monochloramin (NH₂Cl), welches lipophiler ist als NCT und besser in die Erreger eindringt.^26–27

Wirkung von N-Chlortaurin gegen respiratorische Viren in vitro

Eine viruzide Wirkung von NCT gegen Adeno- und Herpesviren ist schon lange bekannt und wurde in vivo bestätigt.²⁸ HIV wird in vitro rasch inaktiviert.²⁹ Aufgrund der in den letzten Jahren gezeigten Verträglichkeit und jüngst publizierten Wirksamkeit der Inhalation von NCT im Modellversuch rückten respiratorische Viren ins Zentrum des Interesses.^14,30

In einer länderübergreifenden Studie untersuchten wir kürzlich die Kinetik der Virusreduktion von Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), den Influenzaviren H1N1 und H3N2 und Respiratory Syncytial Virus (RSV) durch NCT im Detail.³¹ Plaque-Tests, bei denen die Vermehrung NCT-behandelter im Vergleich zu Puffer-behandelten Viren in Zellkultur geprüft wird, bewiesen eine rasche Wirkung der 1%igen Konzentration gegen alle drei Virusarten innerhalb weniger Minuten (Abb.1). SARS-CoV-2 benötigte in reingewaschener Form zwar etwas längere Einwirkzeiten, war in Gegenwart von 5%iger Peptonlösung nach 5 min jedoch um 2 Zehnerpotenzen reduziert. Dies ist gut erklärbar durch die oben genannte Chlorübertragung mit besserem Eindringen des aktiven Chlors in die Viren. Erwartungsgemäß waren die getesteten SARS-CoV-2-Virusvarianten Alpha (B.1.1.7) und Beta (B.1.351) gleich empfindlich wie der ursprüngliche Wildtyp (Abb.1). Die Reduktion bei Influenza und RSV durch 1% NCT nach 5 min betrug zwischen 3 und >5 Zehnerpotenzen. Anhand von RSV konnten wir zeigen, dass in 5%igem Pepton eine Konzentration von 0,1% NCT keine Wirkung mehr hat. Ursächlich überwiegt bei diesem Verhältnis die zehrende Wirkung durch reduzierende Substanzen, sodass zu wenig oxidierendes Chlor übrigbleibt. Daher sollte in vivo, wo zumeist eine relevanteorganische Belastung vorliegt, generell die höhere Standardkonzentration von 1%igem NCT verwendet werden.

Molekulare Angriffspunkte auf Virusproteinen

Abb. 2: Chlorierung von drei Tyrosinen (Positionen 54, 101, 209) und zwei Histidinen (Pos. 64, 80) sowie Oxidation von sieben Methioninen (Pos. 6, 49, 82, 130, 235, 264, 276) und vier Cysteinen (Pos. 44, 85, 117, 300) von SARS-CoV-2-3C-like-Proteinase durch NCT. Die Proteinase wurde für 30 min bei 37°C in 1% NCT inkubiert und mittels Massenspektrometrie analysiert (modifiziert nach Lackner M et al. 2022)31

Tab. 1: Angriffspunkte von NCT auf Proteinen von respiratorischen Viren:Die Virusproteine wurden für 30min bei 37°C in 1% NCT inkubiert und mittels Massenspektrometrie analysiert (modifiziert nach Lackner M et al. 2022)31

Der Wirkungsmechanismus von NCT entspricht dem von aktiven Chlorverbindungen bzw. Chloraminen. NCT oxidiert rasch Schwefelgruppen (Sulfhydrylgruppen und Thioether) und chloriert aromatische Gruppen.¹⁰ Zusätzlich kommt es zur bereits erwähnten Chlorübertragung auf Aminogruppen.^7,10 Die Wirkung ist breit mit vielen Angriffspunkten und daher antiseptisch.

Anhand ausgewählter Virusproteine wurden die von NCT oxidierten und chlorierten Aminosäuren mittels Massenspektrometrie bestimmt.³¹ Tabelle1 gibt einen Überblick, Abbildung2 zeigt die Details am Beispiel der 3C-like-Proteinase von SARS-CoV-2. In der Originalarbeit und ihrem Supplement können die Details zu allen getesteten Proteinen eingesehen werden.³¹

Die klinische Konsequenz dieser multiplen Angriffspunkte ist die identische Wirkung gegen Virusvarianten (Abb.1) und das Fehlen von Resistenzentwicklung von Krankheitserregern gegen NCT generell, was bei einer aktiven Halogenverbindung nicht überraschend ist.¹³ Über gleiche Mechanismen werden auch Toxine von Bakterien und Pilzen durch NCT inaktiviert.³²

N-Chlortaurin gegen Viren und andere Erreger im Respirationstrakt in vivo

Hierzu liegen bereits umfangreiche Untersuchungen aus Studien an Mensch und Tier vor, v.a. zur Sicherheit und Verträglichkeit, sowie Einzelanwendungen, die klar auf die Wirksamkeit hinweisen, welche noch detailliert in konfirmatorischen klinischen Studien zu definieren ist.

Betreffend den oberen Respirationstrakt wurde schon vor Jahren die bessere Verträglichkeit von 1%igem NCT im Vergleich zu alltäglich im HNO-Bereich verwendetenanästhetischen Lösungen anhand der Zilienschlagfrequenz erkannt.³³ Das Fehlen von bedeutungsvollen unerwünschten Wirkungen von 1%igem NCT wurde in einer klinischen Phase-IIa-Studie bestätigt, in der die Nasennebenhöhlen von Patienten mit chronischer Rhinosinusitis über einen Katheter gespült wurden.²⁴ Abschwellende Effekte, verbesserte Nasenatmung und Geruchsvermögen konnten beobachtet werden.²⁴ Mundspülungen mit der gleichen Lösung führten zu einer Reduktion der Vitalität von Zahnplaque in einer spezifischen Phase-IIb-Studie.¹⁹ Typischerweise tritt bei Anwendung in der Mundhöhle ein Chlorgeschmack für einige Minuten auf, vor allem beim Gurgeln, weniger beim Sprayen und Inhalieren von 1% NCT. Dies ist harmlos und zeigt die oxidierende Wirkung an, die nicht akkumuliert und nach 10 bis 20 Minuten wieder verschwindet.¹⁴ Erfahrungen aus Einzelanwendungen bei grippalen Infekten in den letzten 20 Jahren deuten klar auf eine Abschwächung des Krankheitsverlaufes bei frühzeitiger Anwendung hin, zuletzt bei Covid-19 auf eine Reduktion von schweren Verläufen, die eine Krankenhauseinweisung erfordern.

Betrifft die Infektion bereits den unteren Respirationstrakt, wäre eine breit wirksame und gut verträgliche inhalative Therapie angesichts der Probleme, z.B. durch multiresistente Erreger und Epidemien wie Covid-19 oder Influenza, von Vorteil. In mehreren Studien am Tier und am Menschen konnte die gute Verträglichkeit der Inhalation von NCT bewiesen werden.^14,34–36 Lokale unerwünschte Wirkungen bestehen in dem erwähnten Chlorgeschmack und in einem leichten Kratzen im Hals bei zu forcierter Inspiration.¹⁴ Bei einem hyperreagiblen Bronchialsystem ist generell bei einer Inhalation eine vorübergehende Bronchokonstriktion möglich, so auch bei NCT. Systemische unerwünschte Wirkungen wurden bei Inhalation sowie bei Anwendungen in verschiedensten Körpergegenden nie gesehen, weil NCT lokal zu den ubiquitär im Körper vorhandenen harmlosen Substanzen Taurin und Chlorid reduziert wird und nicht systemisch verteilt werden kann.¹⁴

Eine Inhalation dreimal täglich über 10 min zeigte im Tierversuch mit immunsupprimierten Mäusen bei Pneumonie mit Schimmelpilzen (Lichtheimia corymbifera) und begleitend hohen Bakterienzahlen (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli) im Lungenhomogenisat eine hochsignifikante Wirkung auf das Überleben (77,8% NCT versus 11,1% Kochsalz), die Erregerzahl im Lungengewebe (Reduktion um 2–3 Zehnerpotenzen), Körpergewicht, Körpertemperatur und Entzündungszeichen.³⁰

Neben diesem Wirksamkeitsbeweis in vivo deuten auch bisherige inhalative Einzelanwendungen am Menschen bei chronischen Lungenerkrankungen wie COPD und zystischer Fibrose (CF)³⁷ auf reduzierte Beschwerden, geringere Zahl an Exazerbationen und geringeren Antibiotikaverbrauch sowie auf eine Reduktion von fatalen Fällen bei Covid-19 hin.

Fazit

N-Chlortaurin ist ein sehr gut verträgliches körpereigenes Antiseptikum mit breitem Wirkungsspektrum, das lokal in verschiedensten Körperbereichen angewendet werden kann. Weiterführende klinische Studien, u.a. zur Inhalation, sollten durchgeführt werden, um eine Zulassung zu erreichen und Erkrankungen wie grippale Infekte, Viruspneumonien, Exazerbationen bei COPD und CF in Zukunft einfach und effektiv behandeln zu können.