Zelluläre Therapien und bispezifische Antikörper

CAR-T-Zell-Therapien als neuer Standard in der Zweitlinie beim Frührezidiv, bispezifische Antikörper als etablierte Option nach CAR-T-Versagen sowie die Rolle autologer und allogener Stammzelltransplantationen in ausgewählten Therapiesituationen.

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste aggressive Non-Hodgkin-Lymphom. Trotz hoher Heilungsraten unter moderner Immunchemotherapie entwickeln etwa 30–40% der Patient:innen ein refraktäres oder rezidiviertes Krankheitsbild (r/r DLBCL). Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, aktuelle Evidenz und klinische Einordnung zellulärer Therapien (autologe und allogene Stammzelltransplantation [ASCT], CAR-T-Zell-Therapie) sowie bispezifischer Antikörper beim DLBCL darzulegen und einen Ausblick auf zukünftige Therapien aus diesem Formenkreis zu geben.

CAR-T-Zell-Therapie ...

... in der Zweitlinie

Randomisierte Phase-III-Studien (ZUMA-7, TRANSFORM) haben gezeigt, dass CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapien wie Axicabtagen Ciloleucel (Axi-cel) und Lisocabtagen Maraleucel (Liso-cel) der Hochdosistherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (HDT/ASCT) bei Patient:innen mit frühem Rezidiv oder primär refraktärem DLBCL überlegen sind (Abb.1). Ein wichtiges Einschlusskriterium in diesen beiden Studien war, dass die Patient:innen für eine HDT/ASCT geeignet sein mussten. Axi-cel und Liso-cel haben sich mittlerweile für Patient:innen mit refraktärem bzw. innerhalb von zwölf Monaten rezidiviertem DLBCL als Standard in der Zweitlinie etabliert.

Abb. 1: Gesamtüberleben in der Studie TRANSFORM mit Lisocabtagen Maraleucel (Liso-cel) im Vergleich zur Standardtherapie (modifiziert nach Kamdar M et al.)

... bei ASCT-ungeeigneten Patient:innen

In der klinischen Praxis sind etwa 50% der Patient:innen nicht ASCT-fähig, meist aufgrund höheren Alters, relevanter Komorbiditäten oder eines eingeschränkten Performance-Status (Abb.2).

Abb. 2:Der Entscheidungsweg zur CAR-T-Zell-Therapie (modifiziert über ChatGPT)

Aktuelle Phase-II-Daten zeigen jedoch, dass CAR-T-Zell-Therapien auch bei ASCT-ungeeigneten Patient:innen sicher und effektiv durchgeführt werden können. Sowohl Axi-cel als auch Liso-cel zeigen in dieser Population eine gute Durchführbarkeit bei vergleichbarer Wirksamkeit.

Eine Herausforderung bleibt sicherlich, zu definieren, welche Patient:innen für eine CAR-T-Zell-Therapie nicht geeignet sind. Diverse Faktoren wie ein ECOG >2, multiple Komorbiditäten sowie eine rasch progrediente Erkrankung sind mit einem schlechteren Outcome nach einer CAR-T-Zell-Therapie assoziiert und sollten in der Indikationsstellung berücksichtigt werden. Für Patient:innen, die sich nicht für eine CAR-T-Zell-Therapie qualifizieren oder für die CAR-T-Zellen nicht verfügbar sind, stellt die Kombination des bispezifischen Antikörpers Glofitamab mit dem Chemotherapie-Backbone Gemcitabin und Oxaliplatin eine gute Alternative dar.

Prognostische Faktoren und Limitationen

Trotz der hohen Wirksamkeit entwickeln über 50% der Patient:innen nach einer CAR-T-Zell-Therapie ein Rezidiv.

Bispezifische Antikörper nach CAR-T-Versagen

Bispezifische Antikörper, die CD20 auf Lymphomzellen und CD3 auf T-Zellen binden, stellen derzeit die evidenzbasierte Standardoption nach Versagen einer CAR-T-Zell-Therapie dar (Abb.3). Substanzen wie Glofitamab, Epcoritamab und Odronextamab zeigen auch in stark vorbehandelten Kollektiven relevante Ansprechraten. In Studien bei Patient:innen nach CAR-T-Zell-Therapie lagen objektive Ansprechraten bei etwa 45–50% mit CR-Raten von rund 30%. Der Zeitpunkt des Rezidivs nach CAR-T ist ein entscheidender Prädiktor für den Therapieerfolg: Patient:innen mit einem Rezidiv nach >6 Monaten weisen ein besseres Ansprechen auf als Patient:innen mit frühem Progress.

Abb. 3:Therapiealgorithmus beim r/r DLBCL ab der Zweitlinie: schematische Darstellung der aktuellen Therapiesequenz beim r/r DLBCL mit Fokus auf CAR-T-Zell-Therapie und bispezifische Antikörper. In der Zweitlinie erfolgt bei frühem Rezidiv (<12 Monate) die präferenzielle Evaluation zur CAR-T-Zell-Therapie (Axi-cel, Liso-cel), unabhängig von der ASCT-Eignung. Bei fehlender CAR-T-Eignung oder bei CAR-T-Zell-Nichtverfügbarkeit wird eine Therapie mit dem bispezifischen Antikörper Glofitamab in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin empfohlen (modifiziert nach Onkopedia-Leitlinie: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom)

Rolle der Stammzelltransplantation

Die autologe Stammzelltransplantation bleibt ein etablierter Standard im Spätrezidiv (>12 Monate) mit 2-Jahres-PFS-Raten von über 60% bei chemosensitiver Erkrankung. Im Frührezidiv hat sie durch die Etablierung der CAR-T-Zell-Therapie deutlich an Bedeutung verloren.

Die allogene Stammzelltransplantation hat nach CAR-T-Versagen nur noch einen selektiven Stellenwert. Retrospektive Analysen zeigen einen potenziellen Nutzen bei fitten Patient:innen in kompletter Remission, insbesondere bei geringer Zahl vorangegangener Therapielinien. Aufgrund der relevanten „non-relapse mortality“ bleibt die HSCT eine individuelle Einzelfallentscheidung entsprechend aktuellen Onkopedia-Leitlinien.

Zukunftsperspektiven

Aktuelle Studien untersuchen den Einsatz bispezifischer Antikörper bereits in der Erstlinie in Kombination mit Standard-Immunchemotherapien (z.B. Pola-R-CHP oder R-CHOP). Parallel werden CAR-T-Zell-Therapien in Hochrisiko-Kollektiven der Erstlinie evaluiert. Darüber hinaus adressieren neue Konzepte wie CD22-gerichtete CAR-T-Zellen oder sogenannte „armored“ CAR-T-Zellen mit IL-18-Sekretion zentrale Resistenzmechanismen nach CD19-CAR-T.

Zusammenfassung

CAR-T-Zell-Therapien haben sich beim DLBCL-Frührezidiv als Therapiestandard in der Zweitlinie etabliert, auch bei vielen ASCT-ungeeigneten Patient:innen. Bei einem Rezidiv nach einer CAR-T-Zell-Therapie stellen bispezifische Antikörper die derzeit beste evidenzbasierte Therapieoption dar. Die autologe Stammzelltransplantation bleibt im Spätrezidiv relevant, während die allogene Stammzelltransplantation ausgewählten Einzelfällen vorbehalten ist. Zukünftige Erstlinienstudien und innovative CAR-T-Zell-Designs werden die Therapiesequenz weiter verändern.