Updates zum tripelnegativen und zum metastasierten HER2+ Mammakarzinom

Das San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2020 war ein weiterer Kongress, der aufgrund der anhaltenden SARS-CoV-2- Pandemie nur virtuell abgehalten werden konnte. Das Gleiche galt auch für die schon traditionelle Post-SABCS-Veranstaltung der Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG), die am 15.1.2021 stattfand. Entsprechend der thematischen Verteilung dieses Meetings finden Sie im vorliegenden Artikel einen Überblick über aktuelle Daten aus den Gebieten tripelnegativer Brustkrebs (TNBC), metastasierter HER2-positiver Brustkrebs und Hirnmetastasen (BM).

Tripelnegativer Brustkrebs

Die Immuntherapie bleibt auch weiterhin ein Fokus der klinischen Forschung, und auch im Rahmen des SABCS 2020 wurden relevante Ergebnisse präsentiert. Bereits bei der Jahrestagung der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2020 waren Daten der IMPassion031-Studie vorgestellt worden, die zeigten, dass die Addition des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab zu neoadjuvanter Chemotherapie unabhängig vom PD-L1-Status des Tumors zu einer Steigerung der Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) um 16,5% führte.¹ Dass dies nicht mit einer Verschlechterung der Lebensqualität verbunden war, konnte nunmehr von Mittendorf et al. gezeigt werden.² So kam es in der Interventionsgruppe nicht zu einem stärkeren Abfall der globalen Lebensqualität oder zu einer Zunahme spezifischer Symptome wie Fatigue, Nausea oder Diarrhö gegenüber Placebo. Unabhängig vom Behandlungsarm zeigte sich mit jeder Visite während der neoadjuvanten Therapie jedoch eine Zunahme der Belastung der Patientinnen durch therapieassoziierte Nebenwirkungen, was auch für den klinischen Alltag relevant erscheint.

KEYNOTE-355 evaluierte die Hinzunahme des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab zur Erstlinien-Chemotherapie bei metastasiertem (m) TNBC. Initiale Ergebnisse dieser Studie waren bereits publiziert worden, durch Ergänzung der Immuntherapie konnte eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 5,6 auf 9,7 Monate (HR: 0,65) in der Gruppe der Patientinnen mit „combined-positive score“ (CPS) ≥10 erzielt werden.³ Als Chemotherapiebackbone waren in diesem Protokoll nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Carboplatin/Gemcitabin erlaubt. Die Ergebnisse in den einzelnen Chemotherapiegruppen waren mit Spannung erwartet worden, da sich in Studien mit Atezolizumab positive Ergebnisse bei Kombination der Immuntherapie mit nab-Paclitaxel⁴ und negative Ergebnisse mit konventionellem Paclitaxel⁵ gezeigt hatten. In KEYNOTE-355 zeigte sich auch in der Gruppe von Patientinnen, die mit der Kombination aus Paclitaxel und Pembrolizumab behandelt worden waren, ein Benefit gegenüber Placebo (14,5% bzw. 11,4%), der nicht geringer als in der Gesamtpopulation ausfiel (CPS ≥10 3,6 vs. 9,6 Monate; HR: 0,33).⁶ Dabei ist allerdings anzumerken, dass keine Stratifizierung nach der Art des Taxans erfolgt war. Der geringste Vorteil für die Hinzunahme der Immuntherapie wiederum scheint in der Carboplatin/Gemcitabin-Gruppe zu bestehen, dabei ist jedoch zu bedenken, dass hier eine Überschneidung mit der Gruppe der Patientinnen mit einem sehr kurzen erkrankungsfreien Überleben bestehen dürfte. Aufgrund der noch fehlenden Daten zum Gesamtüberleben (OS) ist die europäische Zulassung von Pembrolizumab noch ausständig, sodass zum jetzigen Zeitpunkt nab-Paclitaxel plus Atezolizumab der Therapiestandard bei PD-L1- positivem mTNBC bleibt.

Enttäuschend fielen die Daten der IPATunity130-Studie aus, die die Hinzunahme des Proteinkinase-B-(AKT)-Inhibitors Ipatasertib zu Paclitaxel in der Erstlinientherapie des metastasierten TNBC mit Alterationen im PI3K/AKT-Pathway untersuchte.⁷ Im Unterschied zu den Ergebnissen der Phase-II-Studie LOTUS⁸ fand sich in diesem Phase-III-Protokoll kein Vorteil für die Kombination, was neuerlich unterstreicht, dass Phase-III-Studien auch weiterhin zur Definition eines neuen Behandlungsstandards bei metastasiertem Brustkrebs unverzichtbar sind.

Etabliert, wenn auch in Europa noch nicht verfügbar, ist mittlerweile Sacituzumab-Govitecan (SG), ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) bestehend aus einem Trop-2-Antikörper und dem Zytostatikum SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan. In der Phase-III-Studie ASCENT war gezeigt worden, dass SG einer Standardchemotherapie nach Wahl des Investigators bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem TNBC in Hinblick auf PFS und OS signifikant überlegen war.⁹ Im Rahmen des SABCS wurde eine Biomarkeranalyse vorgestellt,¹⁰ bei der gezeigt werden konnte, dass unabhängig vom Ausmaß der Trop-2-Expression ein PFS- und OS-Vorteil für SG bestehen bleibt, auch wenn dieser numerisch bei niedriger Expression geringer ausfiel. SG war auch unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus einer konventionellen Chemotherapie überlegen. Lediglich in der Kohorte der Patientinnen mit stabilen Hirnmetastasen bei Baseline war kein Benefit für SG zu beobachten, was neuerlich auf das ungelöste Problem der Behandlung dieser Hochrisikopopulation hinweist.¹¹ Ob SG bei Hirnmetastasen tatsächlich unwirksam ist, muss aber zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch offenbleiben, da sich SN-38 nach einmaliger Gabe von SG in resezierten Hirnmetastasen nachweisen ließ. Auch zeigte sich bei zwei von sechs Patientinnen mit gemischten Brustkrebssubtypen und vermessbaren BM ein Ansprechen nach RANO-BM.¹²

Einen Ansatz zur Behandlung von Hirnmetastasen, der möglicherweise nicht nur für TNBC relevant sein könnte, zeigte eine Arbeit auf, die genetische Muster von Primärtumoren unterschiedlicher Brustkrebssubtypen mit denen von Hirnmetastasen verglich.¹³ Dabei zeigte sich in den Hirnmetastasen eine Zunahme genetischer Veränderungen, die im Zusammenhang mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) stehen. In einem Tiermodell konnte darüber hinaus die klinische Aktivität des PARP-Inhibitors Iniparib bei solchen Metastasen nachgewiesen werden.

HER2-positiver metastasierter Brustkrebs

Während die Verabreichung von Trastuzumab in Kombination mit unterschiedlichen chemotherapeutischen Partnern in multiplen Therapielinien als potenzieller Standard gilt, war die Situation in Hinblick auf eine duale Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab (TP) in multiplen Linien bislang unklar. Diese Frage wurde nun von einer japanischen Studiengruppe im Rahmen der PRECIOUS-Studie untersucht.¹⁴ Patientinnen, deren Erkrankung nach Erstlinientherapie mit TP und Zweitlinientherapie (u.a. mit T-DM1) progredient war, wurden zu Chemotherapie plus Trastuzumab oder TP randomisiert. Dabei zeigten sich eine signifikante, numerisch jedoch nur geringe Verlängerung des PFS von 4,2 auf 5,3 Monate (HR: 0,76; p=0,0217) sowie ein Trend zu einem verlängerten OS. Während diese Daten prinzipiell interessant erscheinen, ist doch der Effekt im Vergleich zur neuen Generation HER2-gezielter Therapien als mäßig zu erachten.

Updates wurden auch zu diesen neuen Substanzen präsentiert. Eine Subgruppenauswertung von HER2CLIMB analysierte die Ergebnisse dieser Phase-II/III-Studie in Abhängigkeit von der HR-Expression.¹⁵ Die initialen Ergebnisse waren bereits publiziert worden, dabei zeigte sich durch die Hinzunahme des Tyrosinkinasehemmers (TKI) Tucatinib zu Capecitabin und Trastuzumab eine klinisch relevante Verlängerung von PFS und OS sowohl bei Patientinnen mit als auch ohne Hirnmetastasen.¹⁶ Gerade die Aktivität bei aktiven (neu diagnostizierten oder progredienten) BM trug dazu bei, diese Therapie als neuen Standard der systemischen Therapie von BM zu etablieren.¹⁷ Bei der vorgestellten Auswertung schien der OS-Vorteil der Dreierkombination prädominant bei HR-negativen Tumoren zu bestehen, was möglicherweise auf eine spätere Divergenz der Überlebenskurven beim Luminal-B/HER2-positiven Subtyp zurückzuführen ist. Da sich kein Unterschied in Hinblick auf das PFS fand, kann zum jetzigen Zeitpunkt von einer vergleichbaren Aktivität bei HR-positiven und HR-negativen Tumoren ausgegangen werden.

Die prospektive einarmige Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 hatte die Wirksamkeit des ADC Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) bei stark vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs evaluiert. Die Ansprechrate war als primärer Endpunkt definiert und war mit 60,9% als sehr hoch zu erachten.¹⁸ Ein Update der Studienergebnisse mit einem Follow-up von 20,5 Monaten berichtete ein medianes PFS von 19,4 Monaten (Bereich: 14,1–nicht abschätzbar), das OS wurde mit 24,6 Monaten geschätzt, wobei letztere Daten als unreif erachtet werden müssen.¹⁹ Bezüglich der Toxizität gilt die besondere Aufmerksamkeit der interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), deren Inzidenz nunmehr mit 15,2% angegeben wurde. Insgesamt traten fünf Todesfälle im Zusammenhang mit ILD auf, davon jedoch nur einer im Zeitraum zwischen erster und zweiter Auswertung, was suggeriert, dass es sich dabei nicht um eine kumulative Toxizität von T-DXd handelt. Insgesamt bestätigen die aktuellen Daten Wirksamkeit und Verträglichkeit von T-DXd. Das vergleichsweise seltene, aber relevante Problem der ILD bedarf jedoch entsprechender Aufmerksamkeit seitens der Patientinnen und Behandler.

Zuletzt wurde auch ein Update der PERTAIN-Studie bei einem medianen Follow-up von mehr als sechs Jahren präsentiert.²⁰ In diese Phase-II-Studie konnten Patientinnen mit Luminal-B/HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen werden. Die Teilnehmerinnen wurden zu endokriner Therapie mit Trastuzumab oder der dualen Blockade aus Trastuzumab und Pertuzumab (TP) randomisiert. Nach Auswahl der Behandler war initial eine Induktionschemotherapie möglich. Auch nach langem Follow-up bestätigte sich eine Verlängerung des PFS im TP-Arm. Numerisch waren die Vorteile in Hinblick auf PFS und OS in der Gruppe ohne Induktionstherapie stärker. Die Studie unterstreicht die Tatsache, dass bei selektionierten Patientinnen, die nicht als geeignete Kandidaten für eine Standard-Erstlinientherapie bestehend aus Chemotherapie und TP erscheinen, eine Kombination von endokriner Therapie mit TP eine vernünftige Alternative darstellen kann.