Update zum Magenkarzinom

Die therapeutischen Optionen beim Magenkarzinom haben sich in den letzten Jahren deutlich gebessert. Zahlreiche Studien, sowohl für die kurative als auch die palliative Situation, zu Therapien mit mitunter neuen molekularen Angriffspunkten zeigen vielversprechende Ergebnisse und werden den bisherigen Standard teilweise ändern.

Kurative Therapie

Aufgrund der hohen Rezidiv-Wahrscheinlichkeit von bis zu 75% nach einer Operation reicht eine alleinige operative Therapie für die kurative Behandlung bei den meisten Patienten nicht aus. Die perioperative Chemotherapie ist seit der MAGIC-Studie das Standardvorgehen bei Kaukasiern.¹ In der Phase-III-Studie FLOT 4 konnte gezeigt werden, dass vier Gaben FLOT (5-Fluorouracil/Leucovorin/Oxaliplatin/Docetaxel) im Abstand von 14 Tagen, gefolgt von Operation, gefolgt von vier weiteren Gaben von FLOT postoperativ dem bisherigen Standard ECF bzw. ECX (Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil bzw. Capecitabin) deutlich überlegen ist.² FLOT ist daher der neue Standard in der perioperativen Chemotherapie des Magenkarzinoms und der Karzinome des gastroösophagealen Übergangs (GEJ).

Für Patienten mit GEJ-Tumoren und Karzinomen des Ösophagus steht darüber hinaus das Konzept einer präoperativen Radiochemotherapie nach der CROSS-Studie zur Verfügung.³ Der Stellenwert der Strahlen-/Chemotherapie beim Magenkarzinom wird jedoch erst durch die laufenden Studien (TOPGEAR, ARTIST 2 und CRITICS 2) geklärt werden.^4–6

Bezüglich des Einsatzes von Biologika in der perioperativen Therapie gibt es derzeit keine positive Datenlage. In der MAGIC-B-Studie konnte durch Zugabe von Bevacizumab zu ECX kein Vorteil erreicht werden.⁷ Bezüglich Ramucirumab als Zugabe zu FLOT liegen derzeit lediglich Phase-II-Ergebnisse der RAMSES-Studie mit einer höheren R0-Resektionsrate vor.⁸ Auch bei HER2-positiven Patienten haben wir im kurativen Setting nur Phase-II-Daten. Trastuzumab in Kombination mit Pertuzumab wurde in der PETRARCA-Studie untersucht und konnte eine Verdreifachung der pathologischen Komplettremissionsrate (pCR) zeigen.⁹ Die Ergebnisse der INNOVATION-Studie müssen noch abgewartet werden, um mehr Klarheit bezüglich einer HER2-gerichteten, kurativen Therapie zu erhalten.¹⁰

Zur Immuntherapie im kurativen Setting des Magenkarzinoms gibt es laufende Studien. Die KEYNOTE-585-Studie (Phase III) vergleicht perioperative Chemotherapie plus Placebo versus perioperative Chemotherapie plus Pembrolizumab. Erste Ergebnisse werden 2023 erwartet. Im ICONIC Trial (Phase II) wird FLOT in Kombination mit Avelumab untersucht. Mit Spannung erwartet werden auch die Ergebnisse der VESTIGE-Studie (Phase II, European Organisation for Research and Treatment of Cancer), welche die alleinige Immuntherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab nach präoperativer Chemotherapie und Operation versus postoperative Chemotherapie vergleicht.

Auch für den perioperativen Einsatz von Atezolizumab ist eine interessante Phase-II-Studie (DANTE) im Gang, welche die alleinige Therapie mit FLOT mit FLOT plus Atezolizumab vergleicht. Vor allem die Analysen von Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und niedriger MSI bzw. stabilen Patienten bringen uns hier möglicherweise weitere Daten zur Selektion der Patienten für eine Immuntherapie beim Magenkarzinom. Kleinere Post-hoc-Analysen zeigen konsistent, dass eine hohe MSI beim Magenkarzinom ein prognostisch günstiger Biomarker zu sein scheint. Der Stellenwert der Chemotherapie beiTumoren mit hoher MSI konnte beim Magenkarzinom jedoch noch nicht eindeutig geklärt werden. Möglicherweise kann aufgrund der sehr günstigen Prognose in einer individuellen Tumorboard-Entscheidung bei Patienten mit Tumoren mit hoher MSI und in einem frühen Stadium auf eine perioperative Chemotherapie verzichtet werden. Bisher konnte beim operablen Magenkarzinom jedoch noch für keinen histologischen oder molekulargenetischen Subtyp (Siegelringkarzinom, HER2-positives Magenkarzinom, hohe MSI, „combined positive score“ [CPS]) ein Vorteil für eine vom derzeitigen Standard abweichende Therapie gezeigt werden.

Eine Ausnahme stellen die Plattenepithelkarzinome des Ösophagus und die Adenokarzinome des distalen Ösophagus und oberen GEJ (Siewert I) nach einer kombinierten Radiochemotherapie und Operation dar, wenn keine pCR erreicht wurde. Erste positive Phase-III-Daten bezüglich einer adjuvanten Immuntherapie mit Nivolumab (für ein Jahr) liegen für die CheckMate-577-Studie vor.¹¹ Die derzeit vorliegenden Daten sind beeindruckend mit einem krankheitsfreien Überleben (DFS) von 11 vs. 22,4 Monate im Nivolumab-Arm. Der Beobachtungszeitraum ist jedoch noch sehr kurz und Daten für das Gesamtüberleben (OS) fehlen.

Palliative Therapie

Für Patienten mit einem fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Magenkarzinom ist vor der Therapieentscheidung eine qualitätszertifizierte HER2-Testung obligat. Die Therapieentscheidung erfolgt nach HER2-Status, Allgemeinzustand der Patienten, Tumorsymptomatik und vorangegangener Therapie sowie in Abhängigkeit vom CPS, vorbehaltlich einer EMA(European Medicines Agency)-Zulassung für Nivolumab (Abb. 1).

HER2-negatives Magenkarzinom

Dieses Kollektiv macht in Europa in etwa 85% der Magenkarzinompatienten aus. In der Erstlinie wird für die meisten Patienten eine Kombinationschemotherapie aus Fluoropyrimidinen (5-Fluorouracil oder orales Prodrug) und Cisplatin oder Oxaliplatin eingesetzt. Für einzelne Patienten, die in einem sehr guten Allgemeinzustand sind und ein sehr rasches Tumoransprechen benötigen, kann hier auch eine Dreifachkombination eingesetzt werden (z.B. FLOT).

Vermutlich wird die Phase-III-Studie CheckMate 649, anhand der bisher vorliegenden Daten zumindest für CPS-≥5-Tumoren, eine neue Standard-Erstlinientherapie festlegen.¹² Der Prüfarm mit Nivolumab plus Chemotherapie erreichte gegenüber der alleinigen Chemotherapie (XELOX [Capecitabin, Oxaliplatin] oder FOLFOX [5-Fluorouracil/Leucovorin/Oxaliplatin]) eine Verlängerung des medianen OS von 11,1 auf 14,4 Monate.

In der Phase-III-Studie KEYNOTE 590 konnten bei Adenokarzinomen und Plattenepithelkarzinomen positive Effekte gezeigt werden.¹³ Besonders deutlich wird der OS-Vorteil bei Plattenepithelkarzinomen des Ösophagus und des gastroösophagealen Übergangs (Siewert I) mit einem CPS ≥10. Hier wurde eine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch die Kombination von Pembrolizumab mit Chemotherapie versus Chemotherapie alleine (12,4 versus 9,8 Monate) gezeigt.

Für Patienten, die auf eine Erstlinientherapie ansprechen, anschließend progredient werden und nach wie vor in einem guten Allgemeinzustand sind, ist eine Zweitlinien-Chemotherapie etabliert. In der RAINBOW-Studie konnte gezeigt werden, dass die Zugabe von Ramucirumab, einem monoklonalen Antikörper gegen den Rezeptor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGFR), zur Zweitlinientherapie mit Paclitaxel zu einer Verlängerung des OS um weitere 2,3 Monate führte.¹⁴ Die Kombination aus Paclitaxel und Ramucirumab zeigt mit einem OS von 9,73 Monaten in der zweiten Therapielinie die besten Ergebnisse und stellt somit derzeit für Patienten ohne Kontraindikation den Standard in der Zweitlinie dar. Auch für eine Zweitlinien-Monochemotherapie mit Irinotecan, Taxanen oder Ramucirumab konnte eine klinisch relevante Verlängerung des OS gezeigt werden.

HER2-positives Magenkarzinom

Etwa 15% der Patienten zeigen eine Überexpression von HER2. Für diese Patienten konnte in der ToGA-Studie gezeigt werden, dass die Zugabe von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit 5-Fluorouracil oder Capecitabin und Cisplatin in der exploratorischen Analyse der HER2-IHC-3+ Patienten oder der HER2-IHC-2+ und FISH-positiven Patienten zu einer Verlängerung des medianen OS von 11,8 Monaten im Kontrollarm auf 16,0 Monate im experimentellen Arm führt.¹⁵ Diese Therapie ist daher der Standard für HER2-positive Patienten mit inoperablem oder lokal fortgeschrittenem Magenkarzinom.

Leider konnte sowohl die Zugabe von Pertuzumab in der JACOB-Studie¹⁶ als auch der Einsatz von Lapatinib¹⁷ keinen Vorteil in der Erstlinientherapie zeigen. Die Zweitlinientherapie HER2-positive Patienten betreffend, sind die Daten bezüglich HER2-gerichteter Therapie bisher ebenfalls negativ. Sowohl der Einsatz des Chemoimmunkonjugats T-DM1 (Trastuzumab-Emtansin) in der GATSBY-Studie¹⁸ als auch der Einsatz von Lapatinib in der TyTAN-Studie¹⁹ konnten keinen Vorteil zeigen. Ebenfalls wurden für die Gabe von Trastuzumab über den Progress hinaus in der T-ACT-Studie negative Daten publiziert.²⁰ Eine mögliche Erklärung hierfür könnte die Selektion eines HER2-negativen Klons durch die vorangegangene Trastuzumab-Therapie sein. Aus diesem Grund gelten für die Zweitlinientherapie dieselben Empfehlungen für alle Patienten mit HER2-positivem und auch HER2-negativem Magenkarzinom.

Dies könnte jedoch durch die DESTINY-Gastric-01-Studie (Phase II, Japan und Korea) geändert werden. Die Studie vergleicht in späteren Therapielinien nach Vorbehandlung mit Trastuzumab das Chemoimmunkonjugat Trastuzumab-Deruxtecan (humanisierter HER2-IgG1-monoklonaler Antikörper plus Topoisomerase-I-Inhibitor) mit Paclitaxel oder Irinotecan und zeigt eine vielversprechende Verlängerung des medianen OS von 8,4 auf 12,5 Monate.

Auch für das HER2-positive Magenkarzinom laufen derzeit Studien in Kombination mit der Immuntherapie.^21,22

Drittlinientherapie

Patienten, die nach der zweiten Therapielinie progredient sind und einen guten Allgemeinzustand haben, steht eine Drittlinientherapie zur Verfügung. In der TAGS-Studie konnte durch Einsatz des oralen Prodrugs Trifluridin/Tipiracil (Lonsurf®) bei 507 Patienten gegenüber Placebo eine Verlängerung des OS von median 3,6 Monaten auf 5,7 Monate gezeigt werden.²³ Diese orale Therapie ist Standard für Patienten mit gutem Allgemeinzustand in einer späteren Therapielinie beim Magenkarzinom.

Für asiatische Patienten liegen auch Phase-III-Ergebnisse für den Einsatz des Immuncheckpoint-Inhibitors Nivolumab in der Letztlinie vor. In der ATTRACTION-2-Studie wurde bei Patienten mit gutem Performance-Status, die zum Großteil mehr als drei Vortherapien erhalten hatten, mit Nivolumab eine deutliche Verlängerung des OS erreicht (HR: 0,63; p<0,0001). Die 12-Monats-Überlebensrate konnte von 10,9% auf 26,6% mehr als verdoppelt werden. Dabei zeigte sich, wie bei Immuntherapien häufig, dass jene Patienten, die ansprachen, lange Zeit progressfrei blieben. Für kaukasische Patienten sind diese Ergebnisse bisher noch nicht bestätigt. Von besonderer Bedeutung ist hier jedoch die Patientenselektion. Patienten, die mikrosatelliteninstabile Magenkarzinome haben und jene mit einem EBV(Epstein-Barr-Virus)-assoziierten Magenkarzinom sowie Patienten mit einem hohen CPS scheinen diejenigen Patienten zu sein, die besonders von einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie profitieren.²⁴

Literatur: