Vom Tumortreiber zum Therapieansatz?

Das traditionelle Dogma „Testosteron fördert Prostatakrebs“ ist imAngesicht wissenschaftlicher und klinischer Erkenntnisse der letzten Jahre nicht mehr haltbar. Die aktuelle Datenlage spricht für eine differenzierte Betrachtung, die in folgendem Artikel erläutert werden soll.

Testosteron ist ein zentrales Hormon der „Männergesundheit“ – es beeinflusst Muskelmasse, Knochendichte, Libido, Energielevel und Stimmung. Das Androgendefizit des alternden Mannes, die sogenannte „Andropause“, ist ein klinisches und biochemisches Syndrom, das durch eine Absenkung des Testosteronspiegels unter den Normbereich definiert ist.

Dieser pathologische Abfall ist vom altersassoziierten, jedoch weiterhin im physiologischen Normbereich verbleibenden Rückgang der Androgenspiegel zu unterscheiden. Der Krankheitswert ergibt sich aus der Beeinträchtigung der Lebensqualität sowie aus den Auswirkungen auf die allgemeine Gesundheit, die mit der physiologischen Wirkung des Testosterons auf das kardiovaskuläre System, die Knochenmineralisation sowie auf Muskel- und Fettmasse zusammenhängen.

Die klinischen Manifestationen können sexueller (verminderte Libido, erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörungen) oder allgemeiner Natur (Atherosklerose, metabolisches Syndrom, Abnahme von Muskelkraft und Muskelmasse, Osteoporose sowie kognitive Einschränkungen) sein.

Parallel dazu ist das Prostatakarzinom nach wie vor die am häufigsten diagnostizierte Krebserkrankung bei Männern. Angesichts seiner hohen Prävalenz und der gleichzeitig exzellenten Langzeitüberlebensraten rücken neben Fragen der Früherkennung zunehmend modifizierbare Risikofaktoren, Lebensqualität sowie die onkologische Sicherheit begleitender Therapien in den Fokus. Insbesondere die Frage, ob eine Testosteronersatztherapie (TRT) das Prostatakarzinomrisiko erhöht oder Rezidive begünstigt, wird seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert.

Historisches Dogma – „weniger Androgene, weniger Tumor“

Über Jahrzehnte galt Testosteron als biologischer „Treibstoff“ des Prostatakarzinoms. Jede Erhöhung des Androgenspiegels wurde als potenziell gefährlich betrachtet. Die Arbeiten von Huggins et al. aus den 1940er-Jahren zeigten erstmals, dass eine Senkung des Testosteronlevels unter das Kastrationsniveau zu einer Regression fortgeschrittener Prostatakarzinome führt.¹ Auf dieser Grundlage etablierte sich die Androgendeprivationstherapie (ADT) als Standard der systemischen Therapie beim metastasierten Prostatakarzinom – mit rascher Symptomkontrolle und Tumorrückbildung.

Aus dieser Beobachtung entwickelte sich jedoch auch ein weitreichendes Dogma: Wenn Androgenentzug Tumoren verkleinert, muss eine Erhöhung des Testosterons zwangsläufig das Tumorwachstum fördern. Über Jahrzehnte führte dieser vermeintlich lineare Zusammenhang zu erheblicher Zurückhaltung gegenüber einer TRT bei hypogonadalen Männern mit oder nach Prostatakarzinom.

Das Saturationsmodell – ein Paradigmenwechsel

Schließlich kam es mithilfe des von Morgentaler et al. formulierten Saturationsmodells und der damit einhergehenden Grenzen des androgenabhängigen Wachstums zu einem Paradigmenwechsel.² Das lineare Denkmodell wurde grundlegend infrage gestellt.

Das Saturationsmodell geht davon aus, dass Androgenrezeptoren bereits bei relativ niedrigen Testosteronkonzentrationen nahezu vollständig gesättigt sind. Eine weitere Erhöhung des Testosteronspiegels oberhalb dieses Schwellenwerts („Saturationspunkt“) führt demnach nicht zu einer proportionalen Steigerung der Tumorproliferation.

Das Prostatakarzinom reagiert hochsensibel auf niedrige Androgenspiegel. Oberhalb des Sättigungspunkts scheint jedoch kein zusätzlicher wachstumsstimulierender Effekt mehr nachweisbar zu sein. Umgekehrt kann chronischer Androgenentzug zu Androgenrezeptor-Überexpression und Adaptationsprozessen führen – die Grundlage für das kastrationsresistente Prostatakarzinom. Testosteron ist somit ein relevanter Wachstumsfaktor, aber nicht der alleinige Treiber der Tumorbiologie.

Klinische Daten: Sicherheit der Testosteronersatztherapie?

Mehrere klinische Untersuchungen haben die onkologische Sicherheit der TRT bei selektierten Patient:innen untersucht. Die Literatur zeigt aber teilweise inkonsistente Ergebnisse.

2009 zeigten Khera et al. bei hypogonadalen Männern nach radikaler Prostatektomie, dass eine TRT zu einem signifikanten Anstieg des Testosteronspiegels und damit zu einer Verbesserung der Symptome führte, ohne dass es zu einem PSA-Anstieg kam.³ Ahlering et al. berichteten 2020 sogar über eine niedrigere Rate an biochemischem Rezidiv (BCR) nach radikaler Prostatektomie bei Patient:innen unter TRT im Vergleich zur Kontrollgruppe (7,2% vs. 12,6%).⁴

Mehrere prospektive Studien, Registerdaten und Metaanalysen zeigen konsistent, dass eine Testosteronersatztherapie weder mit einer erhöhten Inzidenz eines Prostatakarzinoms noch mit einer erhöhten Progressionsrate bei adäquater Überwachung assoziiert ist und dass die onkologische Sicherheit bei Wiederherstellung physiologischer Testosteronspiegel in entsprechend selektierten Kohorten bestätigt wurde.⁵ Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit mit Metaanalyse von 41 randomisierten Studien bestätigt diese Daten und zeigt kein erhöhtes Prostatakarzinomrisiko unter TRT bei adäquater Indikationsstellung und Überwachung.⁶

Paradoxe Zusammenhänge: niedrige Spiegel – aggressivere Tumoren?

Interessanterweise berichten mehrere Studien aber über einen inversen Zusammenhang zwischen basalen Testosteronspiegeln und Tumoraggressivität. Männer mit den niedrigsten Testosteronwerten wiesen häufiger aggressivere Tumoren und höhere Gleason Scores sowie ungünstigere Prognoseparameter auf.^7–9

Lane et al. zeigten, dass Patient:innen mit Testosteronspiegeln <250ng/dl ein 2,4-fach erhöhtes Risiko für ein pathologisches Gleason-Muster ≥4 hatten.¹⁰

Demgegenüber berichten andere Studien über ein erhöhtes Risiko für hochgradige Tumoren nach radikaler Prostatektomie bei Männern mit sehr hohen Testosteronspiegeln.¹¹

Diese widersprüchlichen Daten unterstreichen, dass die Beziehung zwischen Testosteron und Prostatakarzinom komplex ist und nicht durch ein lineares Modell erklärt werden kann. Selektionseffekte, Detektionsbias, Tumorheterogenität und adaptive Rezeptormechanismen spielen vermutlich eine wesentliche Rolle.

Bipolare Androgentherapie – ein neuer Ansatz

Ein besonders innovativer Ansatz ist die bipolare Androgentherapie (BAT). Hierbei werden zyklisch supraphysiologische Testosteronspiegel und Androgenentzug induziert. Die supraphysiologische Stimulation des Androgenrezeptors kann metastasierte Prostatakarzinomzellen sowohl zytostatisch als auch zytotoxisch beeinflussen. Präklinische Daten zeigen eine Hemmung der Zellzyklusprogression sowie die Induktion von DNA-Schäden und Apoptose.

Im Jahr 2010 schlugen Denmeade und Isaacs die bipolare Androgentherapie als neuartigen Behandlungsansatz für das metastasierte Prostatakarzinom vor, basierend auf der Applikation supraphysiologischer Testosterondosen.¹²

Erste prospektive Phase-II-Studien, darunter die TRANSFORMER-Studie, zeigten unter BAT vergleichbare progressionsfreie Überlebenszeiten im Vergleich zu Enzalutamid sowie Hinweise auf eine Resensibilisierung gegenüber AR-gerichteten Therapien.¹³

Fazit

Das traditionelle Dogma „Testosteron fördert Prostatakrebs“ ist in seiner Pauschalität nicht mehr haltbar. Die aktuelle Datenlage spricht für eine differenzierte Betrachtung: Testosteron ist ein biologisch relevanter Faktor, jedoch nicht der alleinige Treiber der Tumorentwicklung.

Somit sollte Hypogonadismus nicht mehr aus unbegründeter onkologischer Sorge unbehandelt bleiben.

Während extreme Androgenentzüge therapeutisch genutzt werden, scheint die Wiederherstellung physiologischer Spiegel bei selektierten Patient:innen onkologisch sicher zu sein. Gleichzeitig eröffnet das Verständnis der Androgenrezeptor-Dynamik neue therapeutische Perspektiven – bis hin zur gezielten Überstimulation im Rahmen der bipolaren Androgentherapie. Die Androgenbiologie ist damit nicht länger nur ein onkologischer Risikofaktor, sondern ein differenziertes therapeutisches Instrument.

Literatur: