Therapiesequenz multiples Myelom – Knoten hintereinander richtig setzen

Die optimale Therapiesequenz aus der Vielzahl aktuell verfügbarer Optionen – insbesondere CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper – stellt einen entscheidenden Faktor zur weiteren Verbesserung der Therapie des multiplen Myeloms dar.

Mit CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern (bsAK) hat sich eine neue Revolutions-/Evolutionsstufe in der Therapie des multiplen Myeloms (MM) etabliert. Ursprünglich in späten Therapielinien eingesetzt, rücken diese Immuntherapien zunehmend in frühere Therapielinien vor. Damit stellen sie potenziell auch eine Alternative zur Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation dar. Gleichzeitig hat sich die relative 5-Jahres-Überlebensrate durch die Einführung zahlreicher neuer Substanzen in den letzten 20 Jahren mehr als verdoppelt und liegt aktuell bei etwa 63%. Erste Daten weisen zumindest bei einigen Patient:innen auf eine funktionelle Heilung hin.¹

Sequenzstrategien im Spannungsfeld zunehmender Refraktarität

Die Optimierung der Therapiesequenz stellt einen zentralen Hebel zur weiteren Verbesserung der Prognose beim MM dar. Neben Wirksamkeit und Sicherheit der eingesetzten Substanzen spielen dabei auch Vortherapien, Komorbiditäten sowie die klinische Erfahrung der Behandelnden eine entscheidende Rolle. Die aktualisierten EHA-EMN-Leitlinien empfehlen sequenzabhängige Strategien basierend auf der vorangegangenen Exposition gegenüber CD38-monoklonalen Antikörpern, Bortezomib und Lenalidomid.

Der breite Einsatz von PI-, IMiD-, CD38-AK- und steroidbasierten Quadruplet-Regimen in der Erstlinie bei transplantationsgeeigneten sowie fitten nicht transplantationsgeeigneten Patient:innen führt jedoch zu einer zunehmenden Refraktarität gegenüber diesen Substanzen in den Folgelinien. Dadurch lassen sich Ergebnisse klassischer Zulassungsstudien zunehmend schwieriger auf die klinische Praxis übertragen, was den Bedarf an neuen Therapieoptionen weiter verstärkt.^2,3

CAR-T-Zellen, bsAK und ADC: neue Therapieoptionen

Zu den wichtigsten neuen Therapieoptionen zählen BCMA-CAR-T-Zellen (Idecabtagene Vicleucel [Ide-cel], Ciltacabtagene Autoleucel [Cilta-cel]), BCMAxCD3-bsAK (Teclistamab, Elranatamab, Linvoseltamab) sowie der GPRC5DxCD3-bsAK Talquetamab.

Ergänzt wird dieses therapeutische Spektrum durch das Antibody-Drug-Konjugat (ADC) Belantamab Mafodotin (Blenrep), das insbesondere in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (Vd) oder Pomalidomid und Dexamethason (Pd) wieder zunehmend an Bedeutung gewinnt.

Die optimale Sequenzierung dieser hochwirksamen und zugleich komplexen Immuntherapien stellt dabei eine zentrale klinische Herausforderung dar.⁴

Früher Einsatz neuer Immuntherapien

Ein fortgeschrittenes Krankheitsstadium und multiple Vortherapien führen häufig zu einer verminderten T-Zell-Fitness und T-Zell-Erschöpfung, wodurch das Ansprechen auf Immuntherapien eingeschränkt sein kann. Zudem ist eine unmittelbare Sequenzierung innerhalb desselben Zielantigens häufig mit einer reduzierten Wirksamkeit assoziiert.

Vor diesem Hintergrund wird der frühere Einsatz von CAR-T-Zellen und bsAK zunehmend untersucht. Vor einer CAR-T-Zell-Therapie sollte jedoch eine hohe Tumorlast möglichst reduziert werden, um das Therapieansprechen zu verbessern und das Risiko für Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und Neurotoxizität zu minimieren. Bei rasch progredienter Erkrankung und fehlender Möglichkeit für eine sichere Überbrückung bis zur CAR-T-Zell-Herstellung sollte aufgrund der rascheren Verfügbarkeit bevorzugt eine bsAK-Therapie eingesetzt werden. Vor der Apherese wird ein zweiwöchiges Wash-out empfohlen.

Die Phase-III-Studie CARTITUDE-4 zeigte für Cilta-cel ab der zweiten Therapielinie eine signifikante Überlegenheit gegenüber Standardtherapien mit verlängertem progressionsfreiem Überleben (PFS) und einem klaren Trend zu einem verlängerten Gesamtüberleben (OS).^5,6

Ähnlich demonstrierte die Phase-III-Studie MajesTEC-3 eine bislang beispiellose Effektivität der Kombination aus Teclistamab und Daratumumab nach ein bis drei Vortherapien (HR: 0,17; 36-Monats-PFS: 83,4%) sowie einen signifikanten OS-Vorteil (Abb.1).

Diese Ergebnisse markieren einen wichtigen Meilenstein für bsAK-basierte Therapiestrategien.⁷ Allerdings bleibt unklar, inwieweit sich diese Ergebnisse auf Daratumumab-vorbehandelte oder -refraktäre Patient:innen übertragen lassen. Ebenso fehlt bislang ein direkter Vergleich der Effektivität mit CAR-T-Zellen in dieser frühen Therapielinie.

Erste Daten der Phase-III-Studie MajesTEC-9 weisen zudem auf eine Überlegenheit einer Teclistamab-Monotherapie gegenüber Standardtherapien nach ein bis drei Vortherapien hin.⁸ Frühe Daten der Phase-II-Studie IFM2021-01/TecLille zeigen zudem eine hohe Wirksamkeit einer rein antikörperbasierten Erstlinientherapie bei älteren Patient:innen.⁹ Die Phase-II-Studie GMMG-HD10/DSMM-XX/MajesTEC-5 zeigte darüber hinaus eindrucksvolle frühe und anhaltende Ansprech- sowie MRD-Negativitäts-Raten von 100% unter einer Teclistamab-haltigen Induktionskombinationstherapie bei jüngeren, transplantationsfitten Patient:innen.^10,11

Die konsistente Überlegenheit von Belantamab-Mafodotin-Vd und Belantamab-Mafodotin-Pd gegenüber etablierten Standardtherapien in den Studien DREAMM-7 und DREAMM-8^12–14 führte zur Wiederzulassung von Blenrep nach ein bis drei Vortherapien. Gleichzeitig unterstreichen diese Daten die zunehmende Bedeutung ADC-basierter Therapiekonzepte, insbesondere bei eingeschränkter T-Zell-Fitness.

Therapiedauer und Applikationsfrequenz

Neben der Wahl der Therapie gewinnt auch die Anpassung von Therapiedauer und Applikationsfrequenz zunehmend an Bedeutung. Intensive Therapien ermöglichen zwar häufig eine rasche Tumorkontrolle, gehen bei längerer Anwendung jedoch oft mit erhöhter Toxizität und Immunerschöpfung einher.

Erste Studien zeigen, dass eine Deeskalation bei stabiler Remission – beispielsweise durch verlängerte Dosierungsintervalle oder Therapiepausen bei bsAK – die Verträglichkeit verbessern kann, ohne die Wirksamkeit wesentlich zu beeinträchtigen.^15,16

Sequenzierung von CAR-T-Zellen und bsAK: aktuelle Konzepte

Basierend auf Subgruppenanalysen aus Zulassungsstudien sowie Real-World-Daten zeigt ein Retreatment mit demselben CAR-T-Produkt in der Regel nur eine geringe Wirksamkeit und sollte daher vermieden werden. Auch BCMA-basierte Sequenzen – beispielsweise bsAK → CAR-T oder Sequenzen zwischen verschiedenen BCMAxCD3-bsAK – sind häufig mit reduzierter Effektivität assoziiert, unter anderem durch Antigenverlust, T-Zell-Erschöpfung und eine eingeschränkte CAR-T-Zell-Produktion.

Vor diesem Hintergrund sollten BCMA-CAR-T-Zellen möglichst früh im Therapieverlauf, idealerweise vor BCMAxCD3-bsAK, eingesetzt und T-Zellen frühzeitig gesammelt werden. Bei geplanter CAR-T-Zell-Therapie sollten Bendamustin und hoch dosierte Alkylanzien möglichst vermieden werden. Nach BCMA-gerichteten Therapien, einschließlich Belantamab Mafodotin, erscheint ein BCMA-freies Intervall von 6–9 Monaten sinnvoll.

Darüber hinaus zeigt ein Target-Switch – beispielsweise von BCMA zu GPRC5D oder umgekehrt – nach vorangegangener CAR-T- oder bsAK-Therapie häufig eine bessere Wirksamkeit als Sequenzen innerhalb desselben Targets. Nach BCMA- oder GPRC5D-Exposition sollte ein solcher Target-Switch bevorzugt als Teil einer Kombinationstherapie erfolgen. GPRC5DxCD3-bsAK vor BCMAxCD3-CAR-T-Zellen, beispielsweise als Bridgingtherapie nach Apherese, stellen dabei eine sinnvolle Strategie dar.

Insgesamt sprechen die aktuellen Daten für einen frühen Einsatz von CAR-T-Zellen, die zentrale Bedeutung der T-Zell-Fitness, BCMA-freie Intervalle von 6–9 Monaten sowie die Bevorzugung eines Target-Switches gegenüber zielgleichen Sequenzen.

Zusammengefasst sprechen die aktuellen Daten für

1. einen frühen Einsatz von CAR-T-Zellen;

2. die zentrale Bedeutung der T-Zell-Fitness;

3. BCMA-freie Intervalle von 6–9 Monaten und

4. die Bevorzugung eines Target-Switches gegenüber Target-gleichen Sequenzen.

Kombinationen und Resistenzmechanismen

Resistenzmechanismen gegenüber bsAK sind multifaktoriell und umfassen unter anderem T-Zell-Erschöpfung, Antigenverlust sowie Veränderungen des Tumormikromilieus.

Kombinationstherapien mit IMiD/CELMoD, CD38-AK oder Dual-Targeting-Strategien – beispielsweise in MajesTEC-2, MagnetisMM-30, MonumenTAL-2 oder TRIMM-2 – sollen dazu beitragen, diese Resistenzmechanismen zu überwinden.^17–20

Weitere Ansätze zielen auf eine Modulation der Antigenexpression sowie eine gezielte Beeinflussung des Tumormikromilieus ab. Dabei könnten insbesondere Proteasominhibitoren und γ-Sekretase-Inhibitoren die Antigenexpression erhöhen beziehungsweise das BCMA-Shedding reduzieren.^21–23

MRD-gesteuerte Sequenzstrategien

Eine besonders vielversprechende Strategie stellt die MRD-gesteuerte Therapie dar. Ziel sind eine Deeskalation bei tiefer Remission zur Vermeidung einer Übertherapie sowie eine Therapieeskalation bei persistierender Erkrankung zur Optimierung einer Untertherapie. Nach der prospektiven, multizentrischen Phase-II-Studie MASTER untersuchen auch MIDAS/IFM2020-01, MASTER-2 und die SWOG-S1803/DRAMMATIC-Studie solche adaptiven Konzepte in der Induktions- und Erhaltungstherapie.^24–26

Therapeutische Perspektiven und neue Plattformtechnologien

Weitere BCMA-CAR-T-Zell-Produkte wie Anitocabtagene Autoleucel (Anito-cel), duale CD19/BCMA-CAR-T-Zellen wie FasTCAR GC012F/AZD0120 sowie GPRC5D-gerichtete CAR-T-Zellen wie Arlocabtagene Autoleucel (Arlo-cel) und MCARH109 befinden sich bereits in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Gleiches gilt für neue bsAK wie Cevostamab (FcRH5) und Etentamig/ABBV-383 (BCMA).

Zahlreiche Studien evaluieren darüber hinaus etablierte CAR-T-Zellen, bsAK und Belantamab Mafodotin bereits in der Erstlinientherapie bei transplantationsgeeigneten und nicht transplantationsgeeigneten Patient:innen.

Gleichzeitig könnten neue Plattformtechnologien das therapeutische Spektrum künftig erweitern, darunter trispezifische Antikörper, CAR-NK- und In-vivo-CAR-T-Zellen sowie PROTAC/CELMoD, epigenetische Modulatoren und Kinase-Inhibitoren.

Auch zielgerichtete Ansätze wie der MMSET/NSD2-Inhibitor Gintemetostat oder der BCL-2-Inhibitor Sonrotoclax rücken zunehmend in den Fokus. Erste Daten deuten darauf hin, dass diese Strategien Resistenzmechanismen überwinden und eine präzisere, biologisch gesteuerte Therapieselektion und Sequenzierung ermöglichen könnten.^27–35

Literatur: