Targeted Therapy in der Praxis

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist eine heterogene Tumorentität mit ungünstiger Prognose. Die Erstlinientherapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten CCA bestand lange Zeit aus der Chemodoublette Cisplatin/Gemcitabin (Cis/Gem). Erst durch Hinzunahme von Checkpoint-Inhibitoren wie Durvalumab bzw. Pembrolizumab konnte eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (mOS) erzielt werden, sodass diese Kombination heute den Standard darstellt.

Immuntherapie

In einer explorativen Analyse der Studie TOPAZ-1 zeigte sich auch im 3-Jahres-Gesamtüberleben ein anhaltender Benefit durch die Addition von Durvalumab zu Cis/Gem.

Auch wenn nahezu alle Patient:innen einen Progress unter der Therapie aufwiesen, war die Überlebensrate nach 36 Monaten mit 14,6% im Vergleich zu 6,9% mehr als doppelt so hoch. Ein Ansprechen auf die Erstlinientherapie führte bei 35,2% der Patient:innen in der Durvalumab-Kohorte zu einem Langzeitüberleben über 30 Monate, während die Rate ohne Immuntherapie mit 18,8% deutlich niedriger lag.

Zur Verbesserung der Prognose trugen maßgeblich nachfolgende zielgerichtete Therapielinien bei. Diese kamen bei 20–25% der Langzeitüberlebenden zur Anwendung und repräsentieren damit einen vergleichsweise hohen Anteil.¹

Zielgerichtete Therapie

Da bei etwa der Hälfte der fortgeschrittenen CCA molekular therapierbare Treibermutationen nachgewiesen werden können, empfehlen die europäischen Leitlinien bei allen Patient:innen eine frühzeitige umfassende molekulargenetische Diagnostik.²

Interessanterweise ist diese Empfehlung selbst in spezialisierten Zentren noch nicht vollständig umgesetzt, wie Real-World-Daten zeigen. So lag der Anteil molekulargenetisch getesteter Patient:innen in einer multizentrischen retrospektiven Studie von Rimini et al. bei lediglich 62,2%. Der Einsatz einer zielgerichteten Therapie war dabei im Vergleich zur Chemotherapie mit einer signifikanten Verlängerung des mOS und einer Reduktion des Sterberisikos um 60% assoziiert.³

Auch eine kürzlich durchgeführte große retrospektive Studie im deutschsprachigen Raum zeigte einen Überlebensvorteil bei Einsatz zielgerichteter Therapien entsprechend den vorhandenen molekularen Alterationen. Das mOS ab Einleitung der Erstlinientherapie betrug unter personalisierter Behandlung 27,6 Monate, verglichen mit 16,6 Monaten in einer gematchten Kohorte von Patient:innen mit relevanten Alterationen ohne zielgerichtete Therapie.⁴

Zu den wichtigsten molekularen Targets beim CCA zählen Mutationen von IDH1, BRAF^V600E, BRCA, KRAS G12C, Fusionen in FGFR, NTRK, RET, eine HER2-Überexpression/Amplifikation sowie eine Mikrosatelliteninstabilität (Tab.1).²

IDH1-Mutation

Eine Mutation im IDH1-Gen kann bei 10–20% aller intrahepatischen CCA nachgewiesen werden.² Basierend auf der Zulassungsstudie ClarIDHy⁵ wird der IDH1-Inhibitor Ivosidenib als Zweitlinientherapie bei vorliegender Mutation empfohlen.Erste Daten der Phase-IIIb-Studie ProvIDHe unterstreichen die Wirksamkeit im Real-World-Setting, wobei mit einem medianen progressionsfreien Überleben (mPFS) von 4,7 Monaten bzw. einem mOS von 15,5 Monaten die Ergebnisse der Zulassungsstudie sogar übertroffen wurden.⁶

HER2-Überexpression/Amplifikation

Eine immunohistochemische (IHC) HER2-Überexpression bzw. molekulare Amplifikation tritt in erster Linie bei Gallenblasenkarzinomen auf und ist mit einer schlechteren Prognose unter Chemoimmuntherapie assoziiert.⁷

Im Juli 2025 wurde erstmals der biparatope Antikörper Zanidatamab als Monotherapie in der Zweitlinie bei IHC-3+ CCA von der EMA (European Medicines Agency) zugelassen. Im Rahmen der Phase-II-Studie HERIZON-BTC-01 wurden in dieser Kohorte eine Ansprechrate von 52% sowie ein mPFS von 7,2 Monaten gezeigt.⁸ Demgegenüber erreichte nur ein Drittel der Patient:innen mit IHC-2+ CCA eine kurzfristige Krankheitskontrolle unter der Therapie, sodass für diese Subgruppe keine Zulassung erfolgte.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen: Diarrhö (36,8%), Infusionsreaktionen (33,3%) sowie eine Abnahme der kardialen Ejektionsfraktion (10,3%).⁸

Klinische Wirksamkeit bei HER2-positiven CCA zeigte auch das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) mit einer Ansprechrate (ORR) von 22% und einem mPFS von 4,6 Monaten.⁹ Deutlich begrenzter fiel die Aktivität bei niedriger HER2-Expression (HER2low) aus, wie in der HERB-Studie beschrieben.¹⁰

Erstmals wird der aktuelle Erstlinienstandard Cis/Gem/Durvalumab bei HER2-positiven CCA durch eine zielgerichtete Therapie herausgefordert. Die Phase-III-Studie DESTINY-Biliary01 untersucht bei neu diagnostizierten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten CCA T-DXd als Monotherapie bzw. in Kombination mit dem bispezifischen PD-1- und TIGIT-Antikörper Rilvegostomig.

FGFR2-Fusion

Mit einer Prävalenz von ca. 15% zählen FGFR2-Fusionen zu den häufigsten molekularen Alterationen bei intrahepatischen CCA.¹¹ Eine EMA-Zulassung besteht bereits für die beiden FGFR2-Inhibitoren Pemigatinib und Futibatinib, die in den jeweiligen Zulassungsstudien Ansprechraten zwischen 30% und 45% und eine mediane Ansprechdauer von sieben bis zehn Monaten erreichten.^12,13

Typischerweise entstehen Resistenzen gegenüber einer FGFR2-gerichteten Therapie durch sekundäre „On-Target“-Mutationen, die signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen FGFR2-Inhibitoren aufweisen.¹⁴

Der neuartige FGFR1–3-Inhibitor Tinengotinib zeigte in einer Phase-II-Studie eine vielversprechende klinische Wirksamkeit selbst nach vorheriger FGFR2-gerichteter Therapie¹⁵ und wird aktuell in der Phase-III-Studie FIRST-308 evaluiert. Zusätzlich wurden rezent im Rahmen des ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium Phase-I/II-Daten des FGFR2-Inhibitors Lirafugratinib präsentiert, wobei bei FGFR2-Inhibitor-naiven Patient:innen die Ansprechrate 47% und das mediane Gesamtüberleben 22,8 Monate betrug.¹⁶ Durch die kontinuierlich steigende Anzahl an zielgerichteten Therapieoptionen werden in Zukunft sequenzielle Therapiestrategien – unterstützt durch Liquid-Biopsy-basiertes Monitoring von Resistenzmutationen – zu einer verbesserten Prognose beitragen.

In Fallberichten wurde eine klinische Wirksamkeit des Multikinase-Inhibitors Lenvatinib nach Durchlaufen der gängigen Therapien beschrieben, sodass dieser möglicherweise eine Last-Line-Option bei FGFR2-alterierten CCA darstellen könnte.^17,18

BRAF-Mutation

BRAF-Mutationen treten typischerweise an Position V600E auf und können bei ca. 5% der CCA nachgewiesen werden.² In der ROAR-Studie erzielte die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEK-Inhibitor Trametinib eine Ansprechrate von 58% mit einer medianen Ansprechdauer von 8,9 Monaten.¹⁹

Seltene Alterationen

Auch seltene molekulare Alterationen stellen beim CCA relevante therapeutische Targets dar. In einer kleinen Kohorte von KRAS-G12C-mutierten Tumoren zeigte Adagrasib eine Ansprechrate von 41,7% bei einem medianen PFS von 8,6 Monaten.²⁰ Für MET-amplifizierte Tumoren wurde unter Tepotinib in Fallberichten eine ausgeprägte und anhaltende Tumorregression beschrieben, auch nach vorherigem raschem Progress unter Chemoimmuntherapie.^21,22 Bei RET- und NTRK-Fusionen stehen bereits zugelassene tumoragnostische Therapien zur Verfügung.^23,24 Darüber hinaus stellt die NRG1-Fusion ein neues Ziel dar, für das unter Zenocutuzumab eine Ansprechrate von 20% bei einer medianen Ansprechdauer von 8,3 Monaten berichtet wurde.²⁵

Homologe Rekombinationsdefizienz

Mutationen in HRR(homologe Rekombinations-DNA-Reparatur)-Genen wie BRCA, ARID1A, ATM, PALB2, CHEK und RAD51 treten bei bis zu 30% der Cholangiokarzinome auf.²⁶

Am ESMO GI 2025 wurden Ergebnisse der Phase-II-Studie ACCRU-ICRN-1702 präsentiert (Abstr. #261MO). Bei CCA-Patient:innen mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) führte eine PARP (Poly[ADP-Ribose]-Polymerase)-Inhibition mit Olaparib zu einer Ansprechrate von nur 6,5%. Ähnliche Ergebnisse lieferte der PARP-Inhibitor Niraparib im Rahmen der NIR-B-Studie.²⁷ Demgegenüber wurde in mehreren Fallberichten ein Langzeitüberleben unter Olaparib beschrieben.

Aufgrund der inkonsistenten Studienlage sprechen die ESMO-Leitlinien für den Einsatz von PARP-Inhibitoren bei HRD lediglich eine Empfehlung mit niedriger Evidenz aus. Offene Fragen, insbesondere zur Möglichkeit einer Erhaltungstherapie mittels PARP-Inhibitoren nach platinbasierter Chemotherapie – analog zur POLO-Studie beim Pankreaskarzinom²⁸ –, müssen in zukünftigen Studien geklärt werden.

Literatur: