Neue Wege nach Standardtherapie – von KRAS-Inhibition bis Immunmodulation

Für Patient:innen mit einem fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Lungenkarzinom und Versagen der Standardtherapie besteht weiterhin ein hoher Bedarf an neuen Behandlungskonzepten. Am European Lung Cancer Congress (ELCC) in Kopenhagen wurden hierzu unterschiedliche Ansätze vorgestellt – von Kombinationen zielgerichteter Therapien bei KRAS-G12C-mutierten Tumoren bis hin zu neuen immunonkologischen Strategien.

KRAS ist in westlichen Ländern das am häufigsten mutierte Gen beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), wobei KRAS G12C die häufigste Einzelmutation darstellt.¹KRAS-G12C-Mutationen treten dabei vor allem bei älteren Patient:innen auf, die nicht selten auch mehrere Begleiterkrankungen aufweisen.² Dieses Patient:innenkollektiv ist in klinischen Studien jedoch meist unterrepräsentiert.

Mit der Einführung kovalenter KRAS-G12C-Inhibitoren konnte den betroffenen Patient:innen erstmals eine gezielte Therapie angeboten werden, wenngleich ihre Wirksamkeit im Vergleich zu anderen zielgerichteten Therapien – wie etwa den EGFR-Tyrosinkinase-Hemmern der dritten Generation – geringer ausfällt.³KRAS-G12C-Mutationen sind jedoch oft mit einer PD-L1-Positivität und einem immunsuppressiven Tumormikromilieu assoziiert.⁴ Deshalb könnten Kombinationstherapien eine vielversprechende Weiterentwicklung der Behandlungsstrategie darstellen.

Aufbruch in die Kombinationstherapie

In der Phase-I-Studie KANDLELIT-001 erhielten Patient:innen mit einem metastasierten NSCLC den potenten und selektiven KRAS-G12C-Inhibitor Calderasib (MK-1084) denn auch nicht nur als Monotherapie, sondern zusätzlich in Kombination mit Pembrolizumab sowie als Triple-Therapie, bestehend aus Calderasib, Pembrolizumab und Chemotherapie.⁵

Die am ELCC vorgestellten aktualisierten Resultate der Studie erwiesen sich als vielversprechend. Bei 54 Personen mit einem zuvor unbehandelten NSCLC und einem PD-L1-Tumor-Proportion-Score (TPS) von ≥50% führte Calderasib kombiniert mit Pembrolizumab zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von 87% (ORR: 55% bei 44 Patient:innen mit einem PD-L1-TPS von 1–49%). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug bei allen 98 Patient:innen (TPS >1%) 28,9 Monate.

Weniger ausgeprägte Vorteile zeigten sich unter der Kombination von Calderasib mit Pembrolizumab und Chemotherapie bei 46 zuvor unbehandelten Personen mit NSCLC und beliebigem TPS (ORR: 65%; medianes PFS: 15,1 Monate) sowie unter der Calderasib-Monotherapie (n=59; ORR: 27%; medianes PFS: 8,3 Monate).

Die zusätzliche Gabe von Chemotherapie im Triplet-Regime führte zudem zu einer erhöhten Toxizität, ohne dass ein klarer zusätzlicher klinischer Nutzen erkennbar war. Damit stellt sich die Frage nach der tatsächlichen Notwendigkeit der Chemotherapie in dieser Kombination. Dies wird nun im Rahmen der Phase-III-Studie KANDLELIT-007 (NCT07190248) weiter evaluiert. Hier wird Calderasib plus Pembrolizumab subkutan im Vergleich zu Pembrolizumab subkutan und Chemotherapie als Erstlinientherapie beim KRAS-G12C-mutierten metastasierten NSCLC untersucht.

In einer weiteren Phase-III-Studie, KANDLELIT-004 (NCT06345729), wird zudem Calderasib plus Pembrolizumab bei Personen mit KRAS-G12C-mutiertem NSCLC und einem TPS von ≥50% eingesetzt.

Gezielt vulnerable Patient:innengruppen untersucht

Die Phase-II-Studie ETOP-ADEPPT widmete sich gezielt den besonders vulnerablen Patient:innengruppen der älteren Personen und der Personen mit reduziertem Performance Status (ECOG-PS 2).⁶ In dieser einarmigen multizentrischen Studie wurde der KRAS-G12C-Hemmer Adagrasib (600mg oral, zweimal täglich) bei vorbehandelten Patient:innen mit einem NSCLC im Stadium IV eingesetzt. Als primärer Endpunkt war die ORR in Woche 12 definiert (primäre Hypothese: ORR ≤15% vs. ≥35%).

In der Kohorte der ≥70-Jährigen (n=32) wurde dieser Endpunkt mit einer bestätigten ORR von 31% nach zwölf Wochen erreicht. Das mediane PFS betrug 7,6 Monate und das mediane Gesamtüberleben (OS) 9,5 Monate.

Ein deutlich anderes Bild zeigte sich bei Patient:innen mit ECOG-PS 2 (n=34). In dieser Gruppe wurde der primäre Endpunkt verfehlt (bestätigte ORR: 18%) und sowohl medianes PFS als auch OS fielen mit 2,7 Monaten bzw. 4,3 Monaten enttäuschend aus. Gleichzeitig war die Toxizität in dieser Gruppe ausgeprägter als bei den ≥70-Jährigen, mit einem hohen Anteil an therapieassoziierten Nebenwirkungen höheren Grades.

Diese Daten unterstreichen, dass das chronologische Alter allein kein limitierender Faktor für den Einsatz zielgerichteter Therapien darstellt. Entscheidend scheint vielmehr der funktionelle Status zu sein. Die in der Studie beobachteten unterschiedlichen Ergebnisse machen zudem deutlich, dass die beiden in der klinischen Forschung oft zusammengefassten Patient:innengruppen wohl besser individuell untersucht werden sollten. Die geringe Teilnehmer:innenzahl der Studie weist jedoch darauf hin, wie schwierig es ist, ausreichend geeignete Patient:innen zu rekrutieren.

Therapieoptionen nach Progress unter Chemoimmuntherapie

Patient:innen mit fortgeschrittenem NSCLC ohne Treibermutation, die unter einer PD-(L)1-basierten Vortherapie einen Progress erleiden, stellen weiterhin eine therapeutisch besonders herausfordernde Gruppe dar. Auch für sie besteht ein großer Bedarf an neuen Behandlungsoptionen.

Vor diesem Hintergrund wurden in die zweistufige, randomisierte, multizentrische, internationale Phase-III-Studie PRESERVE-003 217 Patient:innen mit metastasiertem NSCLC eingeschlossen, die zuvor sowohl eine Chemotherapie als auch eine Immuntherapie erhalten hatten, bei der Mehrzahl im Rahmen einer kombinierten Chemoimmuntherapie.⁷

In der bereits abgeschlossenen ersten Phase der Studie wurden 87 Patient:innen mit plattenepithelialem NSCLC entweder mit dem neuartigen, pH-sensitiven CTLA-4-Antikörper Gotistobart (6mg/kg mit zwei Loading-Dosen von 10mg/kg, Q3W) oder mit Docetaxel behandelt. Die Therapie erfolgte bis zum Krankheitsprogress oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizitäten. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Die am Kongress präsentierten Daten zeigen eine klinische Aktivität von Gotistobart. So lag die ORR unter Gotistobart bei rund 20% gegenüber 4,8% unter Docetaxel. Bemerkenswert war zudem die mediane Dauer des Ansprechens, die unter Gotistobart mit elf Monaten deutlich länger ausfiel als unter Docetaxel (3,8 Monate). Dieser anhaltende Therapieeffekt spiegelte sich auch darin wider, dass sich zum Zeitpunkt der Auswertung weiterhin Patient:innen unter Behandlung befanden.

In Bezug auf das PFS ergaben die Daten keinen relevanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen (median 2,4 vs. 2,6 Monate). Im Gegensatz dazu konnte für das OS ein klinisch bedeutsamer Vorteil beobachtet werden. So war zum Zeitpunkt der Auswertung das mediane OS im Gotistobart-Arm noch nicht erreicht, während es im Docetaxel-Arm bei rund zehn Monaten lag, entsprechend einer Hazard-Ratio von 0,46 (Abb.1). Die beobachtete Diskrepanz zwischen progressionsfreiem und Gesamtüberleben deutet darauf hin, dass die Therapie bei einem Teil der Patient:innen zu einem langfristigen klinischen Nutzen führt.

Im Kontext dieser Ergebnisse ist auch die in der gleichen Session präsentierte Phase-III-Studie LATIFY von Interesse, in der die Fortführung einer PD-(L)1-basierten Therapie (Durvalumab) in Kombination mit dem ATR-Inhibitor Ceralasertib im Vergleich zu Docetaxel untersucht wurde.⁸

Trotz überzeugender präklinischer Rationale konnte hierbei weder für das PFS noch für das OS ein Vorteil gezeigt werden. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass eine Fortführung bestehender immunonkologischer Strategien nach Progress nicht zwangsläufig zu einer Verbesserung der klinischen Ergebnisse führt. Vor diesem Hintergrund erscheint der in PRESERVE-003 verfolgte Ansatz einer alternativen immunologischen Modulation besonders interessant.

Zunehmende Differenzierung der Therapiestrategien

Die unterschiedlichen Ergebnisse der vorgestellten Studien verdeutlichen, dass sich die therapeutischen Strategien beim NSCLC zunehmend differenzieren. Kombinationstherapien könnten insbesondere bei molekular definierten Subgruppen wie dem KRAS-G12C-mutierten NSCLC einen neuen Standard etablieren, während bei anderen Subtypen die Optimierung bestehender Strategien im Vordergrund steht. Die Ergebnisse laufender randomisierter Studien werden zeigen, inwieweit sich diese Ansätze in der klinischen Praxis etablieren lassen.

Quelle:

Literatur: