Spender:innenselektion im Zeitalter des Posttransplant-Cyclophosphamids

Die Auswahl geeigneter Stammzellspender:innen basierte lange Zeit primär auf einem möglichst vollständigen HLA-Matching. Mit der breiten Etablierung der Posttransplant-Cyclophosphamid-Prophylaxe gerät dieses Paradigma zunehmend ins Wanken. Daten vom Jahreskongress der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) zeigen, dass sich die Gewichtung innerhalb der Spender:innenselektion verschiebt – weg vom reinen HLA-Matching hin zu einer differenzierteren Betrachtung von Immunbiologie, Spender:innenmerkmalen und klinischer Situation.

Über viele Jahre hinweg war die Auswahl möglichst optimal passender Spender:innen der entscheidende Schritt in der Planung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HCT). Die Hierarchie dabei war klar definiert: Zunächst wurden HLA-identische Geschwisterspender:innen bevorzugt, gefolgt von gematchten unverwandten Spender:innen, während haploidentische oder anderweitig nicht vollständig gematchte Spender:innen lediglich als letzte Option in Betracht gezogen wurden. Dieses Vorgehen beruhte auf einer Vielzahl an Untersuchungen, die einen Zusammenhang zwischen HLA-Diskrepanzen und einem kürzeren Überleben der Transplantierten aufzeigten.

PTCY relativiert die Bedeutung des HLA-Matchings

Mit der Einführung von Posttransplant-Cyclophosphamid (PTCY) zur Prophylaxe einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) hat sich dieses Paradigma jedoch grundlegend verändert. Die Resultate verschiedener Studien machten deutlich, dass sich die Unterschiede im klinischen Outcome zwischen einer allo-HCT mit gematchten undeiner allo-HCT mit HLA-mismatched-Spender:innen durch den Einsatz von PTCY deutlich reduziert haben.¹

Prof. Dr. med. Raynier Devillier (Marseille, Frankreich) wies darauf hin, dass in einer kürzlich publizierten Analyse über 5000 Teilnehmende notwendig waren, um einen „kleinen“ signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben bei einem gematchten nicht verwandten Spender („matched unrelated donor“, MUD) im Vergleich zu einem haploidentischen Spender nachzuweisen.² „Ich sage nicht, das HLA keine Rolle mehr spielt. Aber wahrscheinlich nimmt der Einfluss des Spender:innentyps stark ab“, sagte er.

Al Malki et al. haben mit ihrer prospektiven Studie zudem gezeigt, dass sich auch mit einem MMUD („mismatched unrelated donor“) Ergebnisse erzielen lassen, die denen eines MUD nahekommen.³ In den aktuellen Guidelines werden denn auch die klinischen Resultate beim Einsatz von MUD und MMUD 7/8 als weitgehend vergleichbar bezeichnet.⁴ Selbst MMUD mit ausgeprägterem Mismatch (4–6/8) können gemäß Guidelines in ausgewählten Situationen in Betracht gezogen werden. „Meine persönliche Meinung ist hier, dass ein HLA-Mismatch heute deutlich weniger schwer wiegt als früher“, so Prof. Devillier.

Ein wesentlicher Effekt dieser Entwicklung ist die deutlich verbesserte Verfügbarkeit geeigneter Spender:innen, insbesondere auch für Personen ethnischer Minderheiten. Wie Prof. Devillier betonte, lässt sich heute für die meisten Patient:innen eine geeignete Spender:innenoption identifizieren.

Nicht jedes Mismatch ist gleich

Während die Anzahl an HLA-Mismatches an Bedeutung verliert, rückt deren immunbiologische Qualität stärker in den Fokus.

Ein zentrales Konzept in diesem Zusammenhang ist die Immunopeptidom-Divergenz (IPD), die beschreibt, in welchem Ausmaß sich die von Spender:innen- und Empfänger:innen-HLA präsentierten Peptidrepertoires unterscheiden. Unterschiede in dieser Präsentation können die Stärke der alloreaktiven T-Zell-Antwort beeinflussen und damit insbesondere das Risiko für eine Graft-versus-Host-Erkrankung modulieren.

Daten deuten darauf hin, dass eine hohe Divergenz mit einer verstärkten Alloreaktivität und einer erhöhten transplantationsassoziierten Mortalität einhergeht, ohne dass sich ein entsprechender Vorteil im Hinblick auf den Graft-versus-Leukämie-Effekt zeigt.⁵ Damit erscheint es zunehmend relevant, HLA-Mismatches nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ zu beurteilen.

Spender:innenalter als relevantester Nicht-HLA-Faktor

Vor dem Hintergrund der sich verändernden Relevanz des HLA-Matchings rücken andere Spender:innenmerkmale zunehmend in den Fokus. „Wenn wir einen Faktor nennen müssen, der konsistent mit dem klinischen Outcome assoziiert ist, dann ist es das Spender:innenalter“, hob Prof. Dr. Luca Vago (Mailand, Italien) hervor.

Daten aus einer aktuellen EBMT-Analyse zeigten, dass das Spender:innenalter einen signifikanten Einfluss auf das Transplantationsergebnis hat.⁶ So war ein Spender:innenalter von über 30 Jahren mit einem signifikant erhöhten Risiko für ein Rezidiv (HR: 1,38), einem kürzeren leukämiefreien Überleben (HR: 1,4) sowie einem reduzierten Gesamtüberleben (HR: 1,45) assoziiert (Abb.1).

Umgekehrt waren jüngere Spender:innen (<30 Jahre) mit besseren Ergebnissen über alle untersuchten Endpunkte hinweg verbunden. Bemerkenswert war zudem, dass der Einsatz eines MMUD im Vergleich zu einem MUD keinen signifikanten Einfluss auf die untersuchten Endpunkte zeigte.

Damit kommt dem Alter bei der Auswahl von Spender:innen eine höhere Priorität zu als dem Ausmaß des HLA-Matchings. Dabei scheint der Einfluss des Spender:innenalters nicht auf einen einfachen Schwellenwert beschränkt zu sein. Vielmehr sprechen aktuelle Analysen dafür, dass der Zusammenhang nichtlinear ist und sowohl vom Spender:innentyp als auch vom klinischen Kontext abhängt.^7,8

Als mögliche Erklärung für die Bedeutung des Alters verwies Prof. Vago auf immunologische Mechanismen. Mit zunehmendem Alter kommt es zu einer Einschränkung der T-Zell-Rezeptor-Diversität sowie zu Veränderungen in der Zusammensetzung des T-Zell-Repertoires, was die Qualität der Immunrekonstitution nach allogener Transplantation beeinträchtigen kann. Entsprechende Daten zeigen, dass eine reduzierte Diversität mit einer eingeschränkten immunologischen Anpassungsfähigkeit einhergeht.⁹

Vor diesem Hintergrund erscheint es plausibel, dass jüngere Spender:innen zu einer günstigeren Immunrekonstitution beitragen, auch wenn sich der Effekt durch starre Altersgrenzen nicht vollständig erklären lässt.

Andere Spender:innenfaktoren vonuntergeordneter Bedeutung

Im Vergleich zum Spender:innenalter zeigen andere Nicht-HLA-Faktoren deutlich geringere und weniger konsistente Effekte. Weder das Geschlecht der Spender:innen noch die AB0-Kompatibilität zeigten einen relevanten Einfluss auf das Gesamtüberleben.¹⁰ Unterschiede im Körpergewicht zwischen Spender:innen und Empfänger:innen können die verabreichte Stammzelldosis beeinflussen und wurden in einzelnen Analysen mit dem Risiko einer chronischen GvHD in Verbindung gebracht, zeigten jedoch insgesamt keinen konsistenten Einfluss auf harte klinische Endpunkte.¹¹

Der CMV-Serostatus hingegen kann in spezifischen Konstellationen, insbesondere bei CMV-seronegativen Empfänger:innen, eine Rolle spielen, zeigt jedoch keinen konsistenten Einfluss auf das Gesamtüberleben.^10,12 Neben dem Spender:innenalter zeigen damit nur wenige Nicht-HLA-Parameter einen konsistenten Einfluss auf das Gesamtüberleben.

Klinische Realität: Verfügbarkeit und Timing entscheidende Faktoren

Neben biologischen und immunologischen Überlegungen spielt in der klinischen Praxis ein weiterer Aspekt eine zentrale Rolle: die Zeit. Gerade bei aggressiven hämatologischen Erkrankungen kann die zeitnahe Verfügbarkeit geeigneter Spender:innen entscheidend sein.

Vor diesem Hintergrund gewinnt ein pragmatischer Ansatz zunehmend an Bedeutung: Der „beste“ Spender ist nicht zwangsläufig der immunologisch optimal passende. „Oft ist der beste Spender vielmehr derjenige, der zuerst zur Verfügung steht“, betonte Prof. Vago.

Die durch PTCY ermöglichte Flexibilität in der Spender:innenwahl unterstützt diesen Ansatz und ermöglicht es, die Spender:innenselektion stärker an die individuelle klinische Situation anzupassen.

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