Praxisverändernde Erkenntnisse zum Prostatakarzinom

Beim diesjährigen ASCO wurden zahlreiche neue Studien zum Prostatakarzinom vorgestellt, deren Ergebnisse einen großen Einfluss auf die Therapie und die klinische Routine haben werden. Die wichtigsten werden im Folgenden beleuchtet.

PROTEUS: perioperatives Apalutamid beim Hochrisiko-Prostatakarzinom

Die radikale Prostatektomie ist beim lokalisierten Hochrisikoprostatakarzinom oder beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom potenziell kurativ – dennoch erleidet mehr als die Hälfte dieser Patienten ein Rezidiv, mit nachfolgender Therapielast und Morbidität. Apalutamid hat bereits beim metastasierten hormonsensitiven (mCSPC) und kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) klinische Aktivität gezeigt und in früheren Phase-II-Studien im neoadjuvanten Setting vielversprechende Ergebnisse erbracht. Auf dieser Rationale aufbauend prüfte PROTEUS, ob eine perioperative – neoadjuvante und adjuvante – Intensivierung mit Apalutamid plus Androgendeprivationstherapie (ADT) das pathologische Ansprechen und die langfristigen onkologischen Ergebnisse verbessern kann.

PROTEUS ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit 2109 Patienten aus 18 Ländern.¹ Randomisiert wurde 1:1 zu Apalutamid 240mg/Tag plus ADT oder Placebo plus ADT, jeweils über sechs neoadjuvante Zyklen vor und sechs adjuvante Zyklen nach radikaler Prostatektomie mit pelviner Lymphadenektomie; um die Operation herum wurde die Therapie kurz pausiert. Stratifiziert wurde nach Nodalstatus, Gleason-Score und Region. Die dualen koprimären Endpunkte – beurteilt durch verblindetes zentrales Review – waren ein pathologisches Komplettansprechen bzw. eine minimale Resterkrankung (ypT0 oder ≤ypT2 mit Resttumor ≤5mm) sowie das metastasenfreie Überleben (MFS). Da PSMA-PET/CT während der Studienlaufzeit zum bevorzugten Staging wurde, wurde das Protokoll angepasst und PSMA-PET in den MFS-Endpunkt integriert. Eine Substudie randomisierte zusätzlich rund 400 Patienten zu alleiniger radikaler Prostatektomie versus vollständiges PROTEUS-Regime. Die Population hatte eine aggressive Biologie: medianes Alter 66 Jahre, knapp 40% mit PSA ≥20 ng/ml, etwa 35% mit klinischem Stadium ≥T3, rund 12% mit Nodalbefall und über 95% mit Gleason-Score ≥8.

Bei einem Datenschnitt im Februar 2026 und einem medianen Follow-up von 61,7 Monaten erreichte PROTEUS beide koprimären Endpunkte. Das pathologische Komplettansprechen bzw. die minimale Resterkrankung war unter Apalutamid neunfach häufiger (8,9% vs. 1,0%; OR: 10,17; 95%-KI: 5,27–19,64; p<0,0001), ein echtes Komplettansprechen (ypT0) trat bei 5,1% versus 0,4% auf. Bestätigend zeigte die explorative Resttumorlast-Analyse Ansprechen bei 30,6% versus 11,7% (OR: 3,36; p<0,0001). Das metastasenfreie Überleben (konventionell oder mittels PSMA-PET erhoben) verlängerte sich signifikant (HR: 0,80; 95%-KI: 0,67–0,96; p=0,02; 5-Jahres-MFS-Rate: 78,2% vs. 73,5%); die prüfarztbeurteilte Analyse fiel mit einer HR von 0,74 (p=0,0004) sogar noch deutlicher aus.

Auch die hierarchisch getesteten sekundären Endpunkte favorisierten klar die Intensivierung: ereignisfreies Überleben (HR: 0,71; p<0,0001; medianes EFS: 57,1 vs. 38,4 Monate), Zeit bis zur ersten Folgetherapie (median 74,2 vs. 41,5 Monate; HR: 0,65; p<0,0001) – also fast drei zusätzliche therapiefreie Jahre – sowie Zeit bis zur Fernmetastasierung (HR: 0,68; p=0,0002; 5-Jahres-Rate ohne Fernmetastasen 82,8% vs. 76,2%). Insgesamt benötigten weniger Patienten eine Folgetherapie (42,4% vs. 56,7%), getrieben v.a. durch seltenere systemische Folgetherapie und postoperative Radiotherapie. Bemerkenswert: Das MFS allein anhand konventioneller Bildgebung erreichte keine Signifikanz (HR: 0,84; 95%-KI: 0,67–1,07; p=0,15) – die Integration der PSMA-PET dürfte zu früherer Detektion und früherem Therapiebeginn beigetragen haben. Die Testosteronerholung (≥200 ng/dl) war in beiden Armen ähnlich (81,6% vs. 83,0%). Behandlungsbezogene Grad-3/4-Ereignisse waren unter Apalutamid häufiger (27,5% vs. 18,9%; alle Grad-3/4-Ereignisse: 39,6% vs. 31,0%), wesentlich getrieben durch Hautausschlag; therapieassoziierte Todesfälle blieben selten (0,7% vs. 0,1%) und die Abbruchraten niedrig.

Fazit

PROTEUS ist ein neuer Behandlungsstandard für das lokalisierte Hochrisiko-Prostatakarzinom – getragen von einem in dieser Indikation einzigartigen Studiendesign mit enormer Größe, neuartigen Endpunkten und integrierter PSMA-PET-Bildgebung. Die Botschaft ist über alle Ebenen konsistent: ausgeprägtes pathologisches Downstaging, ein um 20% reduziertes Metastasierungs- oder Sterberisiko und fast drei gewonnene therapiefreie Jahre. Zugleich verdient die fehlende Signifikanz des konventionell-bildgebenden MFS eine sorgfältige Interpretation: Sie illustriert, wie eine sensitivere Bildgebung Endpunkte verschieben kann, und mahnt zur Vorsicht bei der Übertragung auf Versorgungssettings ohne PSMA-PET. Offen bleiben der absolute Nutzen im Einzelfall gegenüber Zusatztoxizität und Therapielast sowie – besonders relevant – die noch ausstehende Substudie, die den eigenständigen Beitrag der systemischen Intensivierung gegenüber der alleinigen radikalen Prostatektomie quantifizieren wird. Ergänzende Biomarker-, chirurgische und pathologische Analysen werden die Patientenselektion weiter schärfen.

TALAPRO-3: Talazoparib plus Enzalutamid beim HRR-alterierten mCSPC

Trotz moderner Therapieintensivierung mittels Androgendeprivation (ADT) und Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren (ARPI) bleiben die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mCSPC) und Alterationen in Genen der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) unbefriedigend. Diese molekular definierte Subgruppe weist eine ungünstigere Prognose auf und markiert einen klaren Bedarf an wirksameren Erstlinienstrategien. Auf dem ASCO 2026 in Chicago präsentierte Neeraj Agarwal mit TALAPRO-3 erstmals Phase-III-Daten, die den kombinierten Einsatz von PARP- und Androgenrezeptor-Blockade in dieses frühere Krankheitsstadium tragen.²

Eingeschlossen wurden 599 Patienten mit HRR-alteriertem, radiologisch gesichertem mCSPC und einem ECOG-Status von 0–1. Eine bis zu dreimonatige Vortherapie mit ADT (mit oder ohne ARPI) war erlaubt, eine vorherige Docetaxel-Gabe hingegen nicht. Randomisiert wurde 1:1 zu Talazoparib 0,5mg plus Enzalutamid 160mg oder Placebo plus Enzalutamid 160mg, jeweils auf dem Boden einer ADT. Stratifiziert wurde nach De-novo- versus rezidivierten Befund, Tumorvolumen sowie BRCA- versus Nicht-BRCA-Status. Primärer Endpunkt war das prüfarztbeurteilte radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS), das Gesamtüberleben (OS) war der sekundäre Schlüsselendpunkt.

Der primäre Endpunkt wurde klar erreicht: Das mediane rPFS war im Talazoparib-Arm noch nicht erreicht gegenüber 45,8 Monaten im Kontrollarm (HR: 0,481; 95%-KI: 0,357–0,647; p<0,0001); nach etwa 36 Monaten lagen die rPFS-Raten bei 76,6% versus 56,2%. Der Vorteil zeigte sich konsistent über nahezu alle präspezifizierten Subgruppen – unabhängig von Tumorstadium, -volumen, Alter, Gleason-Score oder vorheriger ARPI-Exposition. Erwartungsgemäß war der Effekt bei BRCA1/2-Alterationen am ausgeprägtesten (HR: 0,368), blieb jedoch auch in der Nicht-BRCA-Population klinisch relevant (HR: 0,567; p=0,0022). In einer explorativen Post-hoc-Analyse fiel der Vorteil besonders bei ATM- (HR: 0,433), BRCA2- (HR: 0,353) und CDK12-Alterationen (HR: 0,275) auf.

Die OS-Daten sind noch unreif; der numerische Trend favorisiert die Kombination (HR: 0,77). Konsistent verlängerten sich die Zeit bis zur PSA-Progression (HR: 0,513) und bis zur nächsten systemischen Folgetherapie (HR: 0,514); der spätere Einsatz von Olaparib war deutlich seltener (9% vs. 27%). Weniger Patienten im Kombinationsarm benötigten überhaupt eine Folgetherapie (66 vs. 112). Grad-3/4-Nebenwirkungen traten häufiger auf (79% vs. 41%), führten aber selten zum dauerhaften Abbruch. Dominierend waren hämatologische Toxizitäten, allen voran die Anämie (71% vs. 22%; Erythrozytentransfusionen bei 40%); nur 5% brachen Talazoparib deswegen dauerhaft ab. Protokollgemäße Dosisreduktionen ermöglichten eine vergleichbare mediane Therapiedauer mit und ohne Grad-3/4-Anämie (34,2 vs. 35,9 Monate), und die patientenberichtete Lebensqualität blieb weitgehend unverändert.

Fazit

TALAPRO-3 belegt einen klinisch bedeutsamen rPFS-Vorteil von Talazoparib plus Enzalutamid beim HRR-alterierten mCSPC – über BRCA- und Nicht-BRCA-Populationen hinweg. Bei beherrschbarem, primär hämatologischem Toxizitätsprofil etabliert sich die Kombination als vielversprechende Therapieoption und unterstreicht einmal mehr die Bedeutung einer frühzeitigen molekularen Testung. Vor einer abschließenden Bewertung des Stellenwerts bleiben die reifen Gesamtüberlebensdaten abzuwarten.

A-DREAM (Alliance A032101): Therapieunterbrechung bei mHSPC mit exzellentem ARPI-Ansprechen

Die Intensivierung der Hormontherapie durch einen Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor (ARPI) vertieft das Ansprechen und verlängert das Überleben im metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinom (mHSPC). Gleichzeitig ist die kontinuierliche Gabe von ADT plus ARPI mit kumulativer Toxizität verbunden – Knochenverlust, kardiovaskulären und metabolischen Komplikationen, eingeschränkter Lebensqualität und erheblichen Kosten. Historische Daten zur intermittierenden Therapie (SWOG 9346; HR für Tod: 1,10) müssen im heutigen Kontext mit ARPIs, moderner Bildgebung und tieferen Remissionen neu bewertet werden. Die Hypothese: Patienten mit den tiefsten Remissionen können die Behandlung unterbrechen und dabei eine Testosteronerholung erreichen. Beim ASCO 2026 präsentierte Atish Choudhury, Dana-Farber Cancer Institute, mit A-DREAM die mit Spannung erwartete prospektive Antwort.³

Die einarmige Phase-II-Studie schloss 75 mHSPC-Patienten unter ADT plus ARPI ein, die nach 18–24 Monaten ADT (≥12 Monate ARPI) ein stabiles oder fallendes PSA <0,2 ng/ml aufwiesen. Beide Substanzen wurden abgesetzt; PSA und Testosteron wurden alle drei Monate, Bildgebung und Lebensqualität mindestens alle sechs Monate kontrolliert. Auslöser für die Therapiewiederaufnahme waren PSA ≥5ng/ml, radiografische Progression (PCWG3) oder tumorbedingte Symptome. Primärer Endpunkt war das therapiefreie Überleben mit eugonadaler Testosteronerholung (≥150ng/dl) nach 18 Monaten. Die Kohorte war heterogen: 35,1% erfüllten die CHAARTED-High-Volume-Kriterien, der mediane Ausgangs-PSA lag bei 18,99ng/ml.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: 41,0% der Patienten blieben 18 Monate therapiefrei und erreichten zugleich eine Testosteronerholung (80%-KI: 33,1–48,9%; einseitiges p=0,0249). Nach 18 Monaten zeigten 66,7% eugonadale Testosteronwerte, 57,7% blieben therapiefrei. Bei einem medianen Follow-up von 26,9 Monaten befanden sich 38,5% weiterhin in Therapiepause; die mediane therapiefreie Dauer betrug bemerkenswerte 24,5 Monate.

CHAARTED-High-Volume-Patienten benötigten signifikant häufiger eine Wiederaufnahme (HR: 3,05; 95%-KI: 1,60–5,81), während eine vorangegangene metastasengerichtete Bestrahlung mit einem geringeren Wiederaufnahmerisiko assoziiert war (HR: 0,42; 95%-KI: 0,18–0,94). Eine radiografische Progression in der Pause bedeutete nicht den Verlust des ARPI-Nutzens: Von 29 protokollgemäß wieder mit ADT plus ARPI behandelten Patienten sprechen nur vier nicht mehr an. Von vier Todesfällen war lediglich einer dem Prostatakarzinom zuzuschreiben.

Fazit

Als einarmige Studie ohne Kontrollarm und mit Selektion motivierter Patienten unterliegt A-DREAM klaren Limitationen; der Zusammenhang zwischen primärem Endpunkt und langfristigem onkologischem Outcome bleibt offen. Dennoch liefert die Studie erstmals belastbare prospektive Daten dafür, dass geplante Therapiepausen bei exzellenten Respondern eine vertretbare klinische Option darstellen können – mit der Aussicht auf Testosteronerholung, Lebensqualitätsgewinn und Kostenreduktion. Level-I-Evidenz steht aus; die optimale intermittierende Strategie im Zeitalter der intensivierten Systemtherapie bedarf weiterer prospektiver Klärung.

PEACE-3 (EORTC 1333): Enzalutamid plus Radium-223 beim knochenmetastasierten mCRPC

Für Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und Knochenmetastasen besteht weiterhin Bedarf an wirksamen Erstlinienkombinationen. Die Primäranalyse von EORTC 1333/PEACE-3 hatte bereits gezeigt, dass die Hinzunahme von Radium-223 zu Enzalutamid das radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS) verlängert; das Gesamtüberleben (OS) war ein zentraler sekundärer Endpunkt und beim ersten Datenschnitt nur interimistisch berichtet worden. Beim ASCO 2026 präsentierte Enrique Gallardo nun die finale OS-Analyse, zeitgleich publiziert in den Annals of Oncology.⁴

Die randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie (56 Zentren in 12 Ländern) schloss 446 asymptomatische oder gering symptomatische Patienten (Brief Pain Inventory <4) mit mCRPC, mindestens zwei Knochenmetastasen und ohne viszerale Metastasen ein. Randomisiert wurde 1:1 zu Enzalutamid 160mg/Tag allein (n=224) oder Enzalutamid plus sechs intravenöse Injektionen Radium-223 (55kBq/kg alle 4 Wochen; n=222). Ab März 2018 war die Komedikation mit einem knochenprotektiven Wirkstoff (Zoledronsäure oder Denosumab) für alle Patienten verpflichtend. Primärer Endpunkt war das rPFS; zu den sekundären Endpunkten zählten OS, Zeit bis zur nächsten systemischen Therapie, Schmerzprogression und symptomatische skelettbezogene Ereignisse.

Bei einem medianen Follow-up von 58 Monaten und 317 Ereignissen bestätigte die finale Analyse einen signifikanten Überlebensvorteil: Das mediane OS betrug 38,2 Monate unter Enzalutamid plus Radium-223 versus 32,6 Monate unter Enzalutamid allein (HR: 0,76; 95%-KI: 0,60–0,96; einseitiges p=0,0096) – ein Gewinn von rund 5,6 Monaten. Die 36-Monats-OS-Rate lag bei 54,2% versus 47,4%, und auch der rPFS-Vorteil blieb bestehen (HR: 0,71; 95%-KI: 0,57–0,89).

Der OS-Effekt war über die meisten präspezifizierten Subgruppen konsistent, erschien jedoch bei Patienten ab 75 Jahren, nach vorheriger Docetaxel-Gabe (HR: 0,94) und bei WHO-Performancestatus 1 (HR: 0,94) weniger ausgeprägt – bei allerdings kleinen Fallzahlen. Hinsichtlich Sicherheit nahmen Grad-≥3-Ereignisse unter der Kombination zu (69,3% vs. 57,6%), ebenso therapieassoziierte Grad-≥3-Ereignisse (28,9% vs. 18,8%); häufigstes Ereignis war die Hypertonie.

Fazit

PEACE-3 etabliert Enzalutamid plus sechs Zyklen Radium-223 – obligat kombiniert mit einem knochenprotektiven Wirkstoff – als neue Erstlinienoption für Patienten mit knochendominantem mCRPC ohne viszerale Metastasen. Die verpflichtende Knochenprotektion ist dabei essenziell, da sie das in früheren Studien beobachtete Frakturrisiko der Kombination entscheidend reduziert. Mit einem konsistenten rPFS- und OS-Vorteil bei beherrschbarer, primär kardiovaskulärer Zusatztoxizität bereichert die Kombination das therapeutische Armamentarium im Bone-dominanten mCRPC. Die abgeschwächten Effekte bei sehr alten oder vorbehandelten Patienten mahnen jedoch zur sorgfältigen Selektion.

REDUSE: Denosumab alle 12 Wochen nach Loading-Phase nicht unterlegen

Die optimale Dosierungsfrequenz knochenprotektiver Therapien bei ossärer Metastasierung wird seit Jahren diskutiert. Für Zoledronsäure liegen bereits Daten zur Deeskalation auf ein 12-wöchiges Intervall vor; für Denosumab fehlte hingegen eine prospektive Phase-III-Studie, die klinisch relevante skelettale Ereignisse als Wirksamkeitsendpunkt prüft. SAKK 96/12 REDUSE ist eines der praxisrelevantesten Abstracts dieses Kongresses und verdient Aufmerksamkeit über den reinen GU-Track hinaus — die Ergebnisse betreffen die supportive Therapie über Tumorentitäten hinweg.⁵

In der randomisierten Phase-III-Nichtunterlegenheitsstudie wurde Denosumab 120mg alle 4 Wochen mit einem reduzierten Schema verglichen — initial 120mg alle 4 Wochen über 3 Monate, anschließend 120mg alle 12 Wochen. Eingeschlossen wurden 1380 Patient:innen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom oder kastrationsresistentem Prostatakarzinom und mindestens drei Knochenmetastasen.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis, definiert als symptomatische pathologische Fraktur, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder Rückenmarkskompression. Die reduzierte Frequenz erwies sich als nicht unterlegen: Die mediane Zeit bis zum ersten Ereignis betrug 56,6 Monate im 4-Wochen- und 56,5 Monate im 12-Wochen-Arm. Auch hinsichtlich erster und nachfolgender symptomatischer Ereignisse bestätigte sich die Nichtunterlegenheit. Klinisch ebenso bedeutsam war das günstigere Nebenwirkungsprofil unter reduzierter Gabe: Hypokalzämien traten seltener auf, ebenso zeigte sich numerisch eine geringere Rate an Kieferosteonekrosen. REDUSE spricht damit nicht nur für eine vergleichbare skelettale Schutzwirkung, sondern auch für weniger Toxizität, geringere Behandlungslast und niedrigere Gesundheitskosten.

Fazit

SAKK 96/12 REDUSE liefert praxisverändernde Evidenz für die Deeskalation von Denosumab bei ossär metastasiertem Mamma- oder kastrationsresistentem Prostatakarzinom. Nach einer 3-monatigen Loading-Phase ist Denosumab 120mg alle 12 Wochen der Standardgabe alle 4 Wochen hinsichtlich symptomatischer skelettaler Ereignisse nicht unterlegen — bei weniger Hypokalzämien und tendenziell weniger Kieferosteonekrosen. Für geeignete Patient:innen unterstützt die Studie ein 12-wöchiges Erhaltungsschema.

Quelle:

Literatur: