Highlights aus San Antonio

Bereits zum 13. Mal fand zu Jahresbeginn die Post-SABCS-Veranstaltung statt, bei der wesentliche Highlights aus San Antonio komprimiert präsentiert und auf spannende Weise diskutiert werden. Wie schon im Vorjahr hatten die Zuhörer:innen die Möglichkeit, sich via QR-Code einzuloggen und bei den zur Diskussion gestellten Fragen mitzuvoten. Als absolutes Highlight sind sicher die Ergebnisse zur signifikanten Überlegenheit eines SERD (Selective Estrogen Receptor Degrader) vs. eine endokrine Standardtherapie im adjuvanten Setting zu erwähnen.

SERDs sind im Begriff, das adjuvante Setting zu erobern

Giredestrant ist ein SERD der nächsten Generation. Er wurde in der Phase-III-Studie lidERA¹ (NCT04961996) mit 4170 HR+ HER2– Patient:innen mit frühem Hochrisiko(HR)-Mammakarzinom (EBC) vs. eine endokrine Standardtherapie (ET SOC) ohne CDK4/6-Inhibitoren untersucht. Dabei wurde eine Stratifizierung nach Rezidivrisiko in intermediär (IR) und HR vorgenommen. Am SABCS (San Antonio Breast Cancer Symposium) 2025 wurden die Ergebnisse nach einem medianen Follow-up von 32,3 Monaten präsentiert. Das 36-Monats-IDFS (von invasiver Krankheit freies Überleben) war unter Giredestrant der ET SOC mit 92,4 vs. 89,6% signifikant überlegen (HR: 0,80; stratifizierter p-Wert: 0,0014). Damit ist lidERA die erste Studie, in der die überlegene Wirksamkeit eines oralen SERD vs. eine ET SOC im EBC-Setting nachgewiesen worden ist. Der IDFS-Benefit konnte für alle untersuchten Subgruppen bestätigt werden und war unabhängig vom Vorliegen einer ESR1-Mutation.¹

Welche/r Patient:in soll in Zukunft adjuvant einen SERD in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten?

C. Singer: Um die Frage zu beantworten, ob man sie mit einem CDK4/6-I im adjuvanten Setting kombinieren soll, ist es noch zu früh. Wir führen derzeit die offene einarmige neoadjuvante Phase-II-Studie ERIKA² (ABCSG 63) zu Elacestrant plus Ribociclib durch, die uns darüber hinaus über das Nebenwirkungs(AE)-Profil Aufschluss geben wird. Bei den HR-Patient:innen wird der SERD als Monotherapie nicht ausreichen und mit einem CDK4/6-I kombiniert werden, aber das wird noch ein paar Jahre dauern. Jedenfalls zeigen uns die Ergebnisse von lidERA,¹ dass SERDs jenseits des postulierten positiven ESR1-Mutationsstatus effektiv sind.

M. Gnant: Es wird sich auch die Frage des Preises stellen, da SERDs sicher kostenintensiver sein werden als die derzeit verfügbaren ETs. Ist es vorstellbar, dass wir eine Stratifizierung nach Risikogruppen vornehmen und die ganz teuren Medikamente nur bei den HR-Patient:innen einsetzen – wird uns diesbezüglich der Industriedruck „überschwemmen“?

K. Strasser-Weippl: Ich hoffe, dass bei einer hohen Patient:innenanzahl die Therapie kostengünstiger wird, weil dann der Markt größer ist. Im frühen Setting können wir wirklich sehr viele Lebensjahre retten – das ist etwas anderes als der Einsatz dieser Therapien in Situationen, in denen nur ein paar Monate an Überlebensverlängerung erzielt werden können.

C. Singer: Zwar muss man zugeben, dass der Einsatz von SERDs zu einer massiven Belastung des Gesundheitssystems führen wird. Allerdings beginnt mit jeder weiteren Neuzulassung eines SERD ein Wettlauf, so wie wir das bei den CDK4/6-I gesehen haben: Als die Kompetition begonnen hat, sind die Preise sukzessive gefallen. Sicher kommen jetzt die Kombinationen dazu, wodurch die Preise wieder in die Höhe getrieben werden. Wenn man sich aber überlegt, wie viel Leid und damit assoziierte Kosten man den Patient:innen erspart, resultiert das insgesamt in einer Vergünstigung.

M. Gnant: Wir sind sehr froh darüber, dass versus den SOC ETs die Tolerability besser ist – das allein hätte aber für die Zulassung nicht gereicht. Wir sind sehr froh darüber, dass auch die Effektivität höher ist.

Duale Therapie mit SERDs imMBC-Setting

In der Phase-II-Studie ELEVATE³ wird der SERD Elacestrant (Ela) mit verschiedenen endokrinen Kombipartnern an Patient:innen mit metastasiertem HR+ HER2– BC (MBC) untersucht, die unter einer ET +/– einen CDK 4/6-I eine Progression entwickelt hatten. Am SABCS 2025 wurden die vorläufigen Ergebnisse zur Kombination von Ela mit Everolimus (Eve) bzw. mit Abemaciclib (Abema) präsentiert. Unter beiden wurde ein vergleichbarer Benefit im primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben (PFS), festgestellt – dieser war unabhängig vom Vorliegen einer ESR1-Mutation. Während sich das mediane PFS (mPFS) unter Ela + Eve auf 8,3 Monate belief, lag es unter Ela + Abema bei 14,3 Monaten. Aus dem verzeichneten AE-Profil geht hervor, dass die Sicherheit der Kombinationen mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Einzelsubstanzen konsistent ist.³

Ist Elacestrant + Everolimus bereits eine Option nach einem CDK4/6-I?

M. Gnant: Beide Substanzen sind zugelassen, aber ohne Phase-III-Daten ist die Kombination in-label nicht verschreibbar.

T-DXd-assoziierte ILDs – Awareness

Die unter Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) verzeichnete potenziell letale AE einer ILD (interstitielle Lungenkrankheit) ist noch immer Gegenstand von Diskussionen.

In der offenen, dreiarmigen Phase-III-Studie DESTINY-Breast11 (DB-11) wurde T-DXd als neoadjuvante Therapie im EBC-Setting untersucht: Die unbehandelten HER2+ HR– oder HR+ Patient:innen wurden zum Erhalt von T-DXd, gefolgt von THP (Paclitaxel + Trastuzumab + Pertuzumab) für je vier Zyklen (n=321) bzw. ddAC (dosisdichtes Doxorubicin + Cyclophosphamid), gefolgt von THP für je vier Zyklen (n=320) bzw. T-DXd für acht Zyklen (n=286) randomisiert. Die unter T-DXd + THP erzielte pCR(pathologisch komplette Remission)-Rate war mit 67,3% um 11,2% höher als unter ddAC + THP.⁴ Allerdings wurden in den T-DXd-haltigen Armen insgesamt drei ILD-assoziierte Todesfälle verzeichnet.⁵

Analog dazu starben in der offenen Phase-III-Studie DB-05 zur Untersuchung von T-DXd an Patient:innen mit Residualtumor nach neoadjuvanter Therapie zwei Teilnehmer:innen aufgrund einer ILD.⁶

Nach Zulassung von T-DXd im frühen Setting analog zu DESTINY-Breast05/-11 (DB-05/-11): Wie sehen Routinemaßnahmen zur Früherkennung einer ILD an Ihrer Abteilung aus?

K. Strasser-Weippl: Einerseits wissen wir, dass wir wahrscheinlich die letal verlaufenden ILDs durch häufiges Screening nicht verhindern können. D.h., es wird in Einzelfällen dazu kommen, dass Patient:innen unter einer Therapie mit T-DXd sterben. Grundsätzlich würde ich sagen, dass es ein „No go“ ist, wenn Patient:innen unter einer neoadjuvanten Therapie sterben. Wenn allerdings die Wirksamkeit so überzeugend ist und ein:e Patient:in an der Therapie stirbt, dann ist es ähnlich wie bei einem Magenkarzinom: Da kläre ich die Patient:innen auch darüber auf, dass bei einer Gastrektomie ein Mortalitätsrisiko besteht. Möglicherweise müssen wir uns daran gewöhnen, dass unsere Therapien mit so einem Risiko assoziiert sind. Wenn der Benefit sehr groß ist, wird man dieses Risiko wohl in Kauf nehmen müssen.

G. Rinnerthaler: Ich glaube, es geht immer um die gute Selektion einer Risikopopulation: Je höher das Risiko, umso mehr muss man zwischen Effektivität und Toxizität abwägen. Ich habe mir die Grazer Kohorte jener Patient:innen angesehen, die aktuell nach dem Standardschema, neoadjuvante Therapie plus duale HER2-Blockade, behandelt worden sind: Davon wären 50% für DB-11 geeignet, für DB-05 nur mehr 17%. D.h., man kann deutlich besser selektionieren – auch, wenn wir die letalen Fälle wahrscheinlich nicht verhindern können. In der Studie DB-05 erfolgte protokollgemäß bis zum dritten Zyklus alle sechs Wochen und anschließend alle drei Monate eine Low-Dose-CT. Low-Dose-CTs sind nicht so intensiv und ich denke, dass wir dieses Prozedere so fortsetzen, bis wir entsprechende Erfahrungen gesammelt haben. Der Leiter der Klinischen Abteilung für Pulmologie, Prof. Kneidinger, war bei vielen dieser Studien der pulmologische Ansprechpartner bezüglich der Pneumonitiden. Bei jeder Diskussion hat sich herauskristallisiert, dass es außer den genannten keine relevanten Parameter gibt, die das Auftreten von Pneumonitiden vorhersagen können. Darum ist das Wichtigste: die entsprechende Aufklärung der Patient:innen und Kooperationspartner darüber, was bei Husten abgeklärt werden muss und dass entsprechende Symptome nicht einfach als pulmonaler Infekt abgetan werden dürfen.

Verzicht auf SLNB ohne negative Effekte auf die Outcomes?

In den Studien SOUND⁷ und INSEMA⁸ wurde prospektiv untersucht, ob bei klinisch und sonografisch negativer Axilla bei kleinen Tumoren (cT1⁷ bzw. T1 oder T2⁸) auf eine Sentinellymphknoten-Biopsie (SLNB) verzichtet werden kann, ohne dass sich dies negativ auf die Outcomes auswirkt. In SOUND⁷ war eine Ganzbrust-Radiatio empfohlen, in INSEMA⁸ waren weder eine Teilbrustbestrahlung noch eine nodale Radiotherapie (RT) oder eine 5-Tages-RT Teil des Studienprotokolls.

Das fernmetastasenfreie 5-Jahres-Überleben (DDFS) war in SOUND mit 97,7% in der SLNB-Gruppe und 98% in der Gruppe ohne axilläre Chirurgie vergleichbar.⁷ In INSEMA betrug das berechnete 5-Jahres-IDFS 91,9 vs. 91,7%.⁸ Aus der Sicherheitsanalyse zur Morbidität von SOUND geht hervor, dass Patient:innen ohne SLNB eine niedrigere Inzidenz an Lymphödemen, eine geringere Bewegungseinschränkung in Arm und Schulter sowie weniger Schmerzen beim Heben des Arms/der Schulter aufwiesen.⁷

Am SABCS 2025 wurden Ergebnisse aus der niederländischen Studie BOOG 13–18 präsentiert, die die Nichtunterlegenheit des Verzichts auf eine SLNB gegenüber der Durchführung untermauern. Das Studienkollektiv umfasste HR+ HER2– EBC-Patient:innen der Grade 1/2 im Stadium T1.⁹

Würden Sie bei einer 68-jährigen Patientin mit einem 0,8cm großen Grad-1-IDC routinemäßig eine SLNB durchführen?

D. Kauer-Dorner: Ich glaube, das Wichtigste ist: Wir müssen ehrlich sein und die Vorgangsweise mit den Patient:innen besprechen. Und zwar bis zum Ende. Wenn keine SLNB durchgeführt wird, muss immer eine Radiatio erfolgen.

M. Gnant: Nicht jede:r Patient:in wird diese Entscheidung für sich treffen können. Wie geht man im Brustzentrum des Klinikums Donaustadt vor, wo viele Patient:innen mit Migrationshintergrund behandelt werden? Die Frage „Wollen Sie lieber eine Teilbrustbestrahlung oder eine SLNB?“ wird wohl zu nichts führen …

S. Kacerovsky-Strobl: Noch vor Besprechung im Tumorboard diskutieren wir das Thema in der Ambulanz. Letztendlich ist aber der Diskurs mit dem/der Patient:in ausschlaggebend, denn ihm/ihr muss sehr wohl klar sein, was es bedeutet, auf die SLNB zu verzichten, und was es aber auch bedeutet, eine SLNB durchzuführen.

G. Rinnerthaler: Wir haben in der ABCSG ein interdisziplinäres Opinion-Statement zum Verzicht auf die SLNB¹⁰ erarbeitet, das eine Art „Guidance“ darstellen soll. Es ist wichtig, am Anfang bei der Therapieaufklärung das Gesamtkonzept des/der Patient:in darzustellen. Darum geht es ja – um die interdisziplinäre Behandlung, die zum besten Outcome führt.

Sicherheit des Verzichts auf eine präoperative MRT-Untersuchung

In der Studie Alliance A011104/ACRIN 6694 wurde die Sicherheit einer alleinigen Mammografie vs. eine zusätzliche präoperative MRT-Untersuchung zur Bestimmung des Tumorausmaßes an HR– Patient:innen mit BC in den Stadien 1 oder 2 untersucht. Dabei zeigte sich, dass die lokoregionäre 5-Jahres-Rezidivrate beider Gruppen vergleichbar war.¹¹

Brauchen wir die präoperative Brust-MRT überhaupt?

D. Kauer-Dorner: Also, da muss ich der Abstimmung vehement widersprechen (Anm.: 50% der Zuhörer:innen sprachen sich dafür aus).

Artificial Intelligence (AI) zur Verbesserung der Risikoprognose

In der Studie TAILORx¹² wurde mithilfe des 21 Gene umfassenden Recurrrence-Score Oncotype^® DX (ODX) bei HR+ HER2– EBC-Patient:innen das Risiko für die Entwicklung von Fernmetastasen („distant recurrence“; DR) bestimmt. Dabei wurde die Nichtunterlegenheit einer alleinigen ET vs. Chemotherapie + ET bei Patient:innen mit einem ODX-Score im mittleren Bereich (11–25) nachgewiesen.¹² Während der ODX für die Abschätzung des 10-Jahres-DR-Risikos prognostisch ist, hat er für die Beurteilung des DR >5 Jahre nur limitierten Wert.¹³ Mit dem Ziel einer verbesserten DR-Risikovorhersage wurden multimodale AI-Modelle unter Integration von klinischen, molekularen und histopathologischen Merkmalen entwickelt. Eines der Modelle (ICM+) erwies sich insgesamt am akkuratesten im individuellen prognostischen Assessment.¹³

(Wann) werden AI-Signaturen multigenomische Assays ablösen?

G. Rinnerthaler: In San Antonio war ein Kommentar auf die Frage, ob AI die Ärzt:innen ersetzen wird: „Nein, sondern die Ärzt:innen, die AI verwenden, werden jene ersetzen, die sie nicht verwenden“ – und ich glaube, dass es die Kombination ist, in der die Stärke liegt.

M. Gnant: Das ist ein wunderbares Schlusswort!

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