Personalisierte Therapie des hormonsensitiven Prostatakarzinoms

Die Intensivierung der Systemtherapie in der Behandlung des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) hat in den vergangenen Jahren zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens geführt. Die Standardbehandlung des mHSPC umfasst derzeit die Kombination aus einer Androgendeprivationstherapie (ADT) und einem Androgen-Rezeptor-Signalweg-Inhibitor (ARSI) mit oder ohne Chemotherapie, je nach Tumorvolumen und Zeit der Metastasierung.^1,2 2025 wurden drei Landmark-Studien veröffentlicht, die erstmals Biomarker-basierte Triplet-Therapien beim mHSPC untersuchten. Die positiven Ergebnisse der Phase-III-Studien AMPLITUDE, CAPItello-281 und PSMAddition könnten das aktuelle Behandlungskonzept grundlegend verändern.

AMPLITUDE: Niraparib mit Abirateron/Predniso(lo)n

In der AMPLITUDE-Studie wurde die Kombination aus dem PARP-Inhibitor (PARPi) Niraparib mit Abirateron/Predniso(lo)n (AAP) und ADT bei mHSPC-Patient:innen mit Nachweis eines Defekts in einem der homologen Rekombinationsreparatur(HRR)-Gene untersucht (BRCA2, BRCA1, BRIP1, PALB2, RAD51B und RAD54L, CDK12, CHEK2 und FANCA).³

696 Patient:innen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Niraparib 200mg täglich plus AAP+ADT oder Placebo plus AAP+ADT. Ein Cross-over vom Kontroll- zum experimentellen Arm war bei einem Progress nicht zugelassen.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 30,8 Monaten zeigte die Kombination mit Niraparib einen klaren Vorteil hinsichtlich des primären Endpunkts der Studie, des radiografischen progressionsfreien Überlebens (rPFS), mit einer signifikanten Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 37% (HR: 0,63; 95% CI: 0,49–0,8; p<0,0001), und zwar unabhängig von Tumorvolumen und Zeitpunkt der Metastasierung. Vordefinierte Subgruppenanalysen ergaben, dass die Wirkung von Niraparib am stärksten in der BRCAm-Kohorte war, was sich in einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 48% manifestierte (HR: 0,52; 95% CI: 0,37–0,72; p<0,0001). Im Februar 2026 sprach die EMA auf Grundlage dieser Ergebnisse die positive Empfehlung für die Indikationserweiterung von Niraparib+AAP+ADT bei Patient:innen mit mBRCA1/2-mHSPC aus.

Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren in dieser Interimsanalyse noch nicht ausreichend ausgereift, um signifikante Unterschiede zu beobachten, zeigten jedoch numerisch einen Vorteil zugunsten des experimentellen Arms.

Wie vorbekannt für PARPi und AAP zählten Anämie und arterielle Hypertension zu den häufigsten Nebenwirkungen. Toxizitäten der Grade ≥3 traten bei 75% der Patient:innen im Niraparib-Arm vs. 59% im Placebo-Arm auf.

CAPItello-281: AAP+ADT +/– Capivasertib

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie CAPItello-281 wurde die Standardtherapie AAP+ADT gegen einen zusätzlichen AKT-Inhibitor, Capivasertib, randomisiert.⁴ Eingeschlossen wurden ausschließlich Patient:innen mit De-novo-mHSPC, die eine hohe immunhistochemisch (IHC) bestimmte PTEN-Defizienz (≥90%) aufwiesen.

Ein PTEN-Loss geht mit schlechterem Outcome sowie einer reduzierten Wirksamkeit der Hormontherapie einher. Die AKT-Inhibition jedoch hemmt die Proliferation von Prostatakrebszellen, die eine PTEN-Defizienz aufweisen, und wirkt synergistisch mit ARSI.

1026 Patient:innen wurden im Verhältnis 1:1 in den Capivasertib-Arm oder den Placebo-Arm randomisiert. Die Dosis von Capivasertib betrug 400mg zweimal täglich für vier Tage, gefolgt von einer 3-tägigen Pause. Ein Cross-over vom Kontroll- zum experimentellem Arm war bei einem Progress nicht zugelassen.

Der primäre Endpunkt, das rPFS, wurde mit einer HR von 0,81 (95% CI: 0,66–0,98; p=0,034) zugunsten von Capivasertib erreicht. Die Kombination von Capivasertib und AAP führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des mPFS von 7,5 Monaten im Vergleich zu Placebo plus AAP. Der rPFS-Vorteil von Capivasertib zeigte sich auch konsistent in den vorspezifizierten Untergruppen.

Post-hoc-Analysen ergaben eine noch höhere Wirksamkeit durch die Zugabe von Capivasertib bei stärkerer PTEN-Defizienz mit einer Verlängerung des mPFS um zwölf Monate bei 100% PTEN-Loss (HR: 0,68; 95% CI: 0,48–0,96).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten war die Analyse von vielen sekundären Endpunkten, einschließlich OS, statistisch nicht signifikant, zeigte jedoch einen numerischen Trend zugunsten von Capivasertib. Toxizitäten der Grade ≥3 traten in 67% vs. 40% bei Patient:innen im experimentellen Arm vs. Kontrollarm auf.

Die Nebenwirkungen der Kombination von Capivasertib und AAP entsprachen den bekannten Toxizitätsprofilen der einzelnen Wirkstoffe. Als häufigste Nebenwirkungen wurden Hautausschlag, Hyperglykämie und Diarrhö verzeichnet.

PSMAddition: Radioligandentherapie

Die PSMAddition-Studie untersuchte die Rolle der Radioligandentherapie in der Behandlung von mHSPC-Patient:innen.⁵

1144 Patient:innen mit mindestens einer PSMA-positiven Läsion in der ⁶⁸Ga-PSMA-11-PET/CT wurden in einer Doppeltherapie mit ADT/ARSI bzw. einer Triplet-Therapie mit sechs Zyklen ¹⁷⁷Lu-PSMA-617-Radioligandentherapie im Abstand von sechs Wochen randomisiert. Als ARSI erhielten 62% der Patient:innen einen Androgenrezeptorantagonisten (32% Apalutamid, 21% Enzalutamid, 6% Darolutamid, 1,1% Rezviladutamid) und 38% AAP.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,6 Monaten zeigte die erste Interimsanalyse einen PFS-Vorteil des experimentellen Arms, somit wurde der primäre Endpunkt rPFS erreicht. Die Kombination von ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 und ARSI reduzierte das Risiko für Progression oder Tod um 28% (HR: 0,72; 95% CI: 0,58–0,9; p=0,002) und die PFS-Verlängerung war sowohl unabhängig vom Tumorvolumen als auch vom Zeitpunkt der Metastasierung.

Diese Interimsanalyse ergab aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit von 23,6 Monaten bislang keinen statistisch signifikanten OS-Vorteil, jedoch einen positiven Trend. Erwähnenswert ist dabei, dass bei 16% der Patient:innen ein Cross-over vom Kontrollarm zum ¹⁷⁷Lu-PSMA-617-Therapie-Arm stattgefunden hat, was die Aussagekraft der OS-Daten relativieren könnte.

Die Rate an Toxizitäten der Grade ≥3 lag bei 50,7% im experimentellen Arm vs. 43% im Kontrollarm. Die Hauptnebenwirkungen des ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 enthaltenden Arms waren überwiegend gut beherrschbar, z.B. Mundtrockenheit und Übelkeit von Grad 1–2.

Fazit

Die hier diskutierten Phase-III-Studien unterstreichen die zunehmende Bedeutung Biomarker-adaptierter Therapieentscheidungen beim mHSPC und haben das Potenzial, das therapeutische Armamentarium dieser Patient:innengruppe mittels personalisierter Therapiekonzepte zu erweitern.

Besonders relevant ist dies bei Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation oder eines PTEN-Verlusts, da diese Veränderungen mit einer ungünstigen Prognose assoziiert sind. Für diese Patient:innengruppe steht mit Niraparib und Capivasertib nun erstmals eine hocheffektive Therapieoption zur Verfügung.

Vor einer breiten Implementierung dieser personalisierten Therapieansätze sind jedoch noch mehrere Aspekte zu berücksichtigen. So werden angesichts der erhöhten Toxizität von Triplet-Therapien die finalen OS-Daten der genannten Studien mit Spannung erwartet. Limitationen für die Umsetzung – insbesondere der Studien CAPItello-281 und PSMAddition – stellen die fehlende breite Anwendung der immunhistochemischen Bestimmung des PTEN-Status sowie knappe nuklearmedizinische Ressourcen dar.

Zweifellos leiten diese Studien einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des mHSPC ein. Personalisierte Therapieansätze werden in naher Zukunft die Prognose dieser Patient:innengruppe grundlegend verändern.

Literatur: