Perioperative Therapieansätze auf dem Vormarsch

Auf der diesjährigen Frühjahrstagung der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (OeGHO) wurden in der Session „Best of Oncology“ die vielversprechendsten praxisverändernden Studien zu Lungen-, Gastrointestinal- sowie Kopf- und Halskarzinomen von 2025/2026 erörtert. Im Fokus standen dabei neue Substanzklassen und der Siegeszug perioperativer Behandlungsansätze.

Bispezifische T-Zell-Engager: vielversprechende Daten beim SCLC

„Nach längerem Stillstand gab es seit Anfang 2025 mehrere relevante und praxisverändernde Studien im Therapiefeld des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC), wie eine vielversprechende Therapie mit Lurbinectedin plus Atezolizumab oder Therapieansätze mit einer neuen Substanzklasse, den bispezifischen T-Zell-Engagern (BiTE)“, leitete PD Dr. Gudrun Absenger von der Medizinischen Universität Graz ihren Vortrag ein.^1,2 Der Wirkmechanismus des BiTE Tarlatamab beruht dabei auf dessen simultaner Bindung an den Delta-Like-Liganden 3 (DLL-3), der auf SCLC-Zellen exprimiert ist, und an CD3 auf T-Zellen, wodurch beide Zelltypen zusammengebracht werden und die T-Zell-mediierte Zytolyse der Tumorzellen gefördert wird.³ Bereits die Daten aus der Phase-I/II-Studie DeLLphi-300 an stark vorbehandelten SCLC-Patient:innen waren vielversprechend und führten zu einer beschleunigten Zulassung von Tarlatamab durch die FDA.⁴ Darauf aufbauend untersuchte die Phase-III-Studie DeLLphi-304 die Wirksamkeit von Tarlatamab gegenüber einer Chemotherapie (CT) als Zweitlinienoption für Patient:innen (n=509) mit fortgeschrittenem SCLC, die mit einer platinbasierten CT und optional mit einer Anti-PD(L)-1-Immuntherapie vorbehandelt waren. In die Studie waren Patient:innen mit Hirnmetastasen (44%) und Lebermetastasen (35%) eingeschlossen, was die Praxisrealität gut abbildete. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS) und zu den Sekundärendpunkten zählten das progressionsfreie Überleben (PFS) und die „patient-reported outcomes“.¹

OS-Verlängerungen unter dem BiTE Tarlatamab in der Zweitlinie

Nach einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 18 Monaten konnte unter Tarlatamab ein signifikant verlängertes OS von 13,6 Monaten gegenüber 8,3 Monaten unter der CT erzielt werden (HR: 0,60 [95% CI: 0,47–0,77]; p<0,001) (Abb.1). Der Überlebensvorteil konnte in allen vorher spezifizierten Subgruppen gezeigt werden. Darüber hinaus waren das PFS und auch die Ansprechdauer (DOR) signifikant verlängert.⁵ Eine aktuelle Post-hoc-Analyse zur Wirkung von Tarlatamab bei platinsensitiver oder platinrefraktärer Erkrankung konnte im Gegensatz zu bisherigen Therapien keine Unterschiede in der Wirksamkeit feststellen, sondern signifikante OS-Verlängerungen in beiden Patient:innenpopulationen.⁶ Da es sich bei den BiTE um eine neue Substanzklasse handelt, muss dem Sicherheitsprofil besondere Beachtung gelten. Es können das Zytokin-Release-Syndrom (CRS) oder das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) auftreten. Daher sollten Patient:innen vor allem nach der ersten und zweiten BiTE-Gabe genauestens beobachtet werden. Mit entsprechender Aufklärung und Monitoring sind BiTE wie Tarlatamab aber in der klinischen Praxis gut zu handhaben.⁷

Abb. 1: SCLC – OS-Verlängerungen unter dem BiTE Tarlatamab (modifiziert nach Rudin CM et al.)⁵

Zusammen veranschaulichten die Daten der DeLLphi-304-Studie erstmals den Nutzen von BiTE beim SCLC und die Tarlatamab-Therapie wurde zum neuen Behandlungsstandard in der Zweitlinie.⁸ Aktuelle Studien untersuchen nun den Nutzen von Tarlatamab in der SCLC-Maintenancetherapie und dessen Wirksamkeit im Erstliniensetting.^9,10

Perioperative Ansätze bei gastrointestinalen Karzinomen

„Auch im Therapiefeld der gastrointestinalen Tumoren (GC/GEJC) gab es vielversprechende Studien. Durch einen perioperativen Ansatz tat sich dabei die Phase-III-Studie MATTERHORN besonders hervor“, erklärte Absenger.^11–13 Hier erhielten Patient:innen (n=948) mit resektablem Karzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (Stadium II bis IVa, keine Metastasen) in der Erstlinie neoadjuvant zwei Zyklen des CT-Schemas FLOT plus Durvalumab oder plus Placebo, gefolgt von zwei adjuvanten Zyklen FLOT plus Durvalumab oder plus Placebo und schließlich zehn Zyklen Konsolidierung mit Durvalumab oder Placebo. Der primäre Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben (EFS), die sekundären Endpunkte beinhalteten das OS. Zur Stratifizierung wurden TAP-Scores für die PD-L1-Expression angewendet, die auf der visuellen Erfassung der Anzahl PD-L1-positiver Tumorzellen in einem definierten Tumorareal beruhen.¹³

Signifikanter Therapienutzen unter neo- plus adjuvantem Durvalumab

Unter Durvalumab plus FLOT konnte nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,5 Monaten ein signifikant verlängertes medianes EFS (mEFS) gegenüber dem Kontrollarm gezeigt werden (HR: 0,71 [95% CI: 0,58–0,86]; p<0,001), wobei das mEFS noch nicht erreicht wurde (Abb.2).¹⁴ Der gezeigte Therapienutzen wurde bei allen Subgruppen dokumentiert, wobei bei PD-L1-Negativität (TAP <1%) nur eine HR von 0,77 mit einem breiten Konfidenzintervall (95% CI: 0,40–1,46) berechnet wurde. Die aktuellen OS-Daten waren ebenfalls signifikant positiv, aber numerisch noch nicht erreicht.¹⁵ Mit diesen Ergebnissen konnte die MATTERHORN-Studie die perioperative Gabe von Durvalumab in Kombination mit FLOT als neuen Standard für Patient:innen mit lokalisiertem resektablem Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs etablieren.¹⁶

Abb. 2: GC/GEJC: PFS-Verlängerung unter perioperativem Ansatz mit Durvalumab (modifiziert nach Janjigian Y et al.)¹³

„Im Kontext anderer, vergleichbarer Studien ist zu erwähnen, dass der MATTERHORN-Kontrollarm mit FLOT gut gewählt war und sich die Daten gut mit rezenten Studien zu FLOT decken“, so Absenger. In der KEYNOTE-585-Studie zum perioperativen Ansatz mit Pembrolizumab konnten ebenfalls Verlängerungen des EFS, aber nicht des OS erzielt werden. Hier wurde jedoch eine begleitende Cisplatin-5FU-CT verwendet, die nicht mehr den klinischen Behandlungsstandard abbildet.¹⁷ Ebenfalls erwähnt werden sollte in diesem Kontext die Phase-II-Studie NEOSUMMIT-01 zur neo- und adjuvanten Gabe von Toripalimab plus XELOX/SOX. Hier wurden ebenfalls EFS- und OS-Verlängerungen erzielt, was den breiten Nutzen perioperativer Ansätze mit Immuntherapien in diesem Therapiefeld unterstreicht.¹⁸

Nutzen neoadjuvanter Immuntherapieansätze beim HNSCC

Auch in der Behandlung lokal fortgeschrittener Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs (HNSCC) sind perioperative Ansätze im Vormarsch, wie die Kombinationstherapie aus Pembrolizumab plus dem Behandlungsstandard (SOC) aus Radiotherapie (RT) und CT beim resektablen, lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom zeigte. So bekamen Patient:innen (n=714) in der KEYNOTE-689-Studie neoadjuvant zwei Zyklen Pembrolizumab und adjuvant drei Zyklen Pembrolizumab plus RT und optional eine Cisplatin-haltige CT, gefolgt von einer Konsolidierung mit zwölf Zyklen Pembrolizumab im Vergleich zu adjuvanter RT plus/minus Cisplatin-haltiger CT. Eingeschlossen waren Patient:innen mit Karzinomen des Larynx, der Mundhöhle, des Oropharynx und, mit 7,7% unterrepräsentiert, mit Hypopharynxkarzinomen. Der primäre Studienendpunkt war das EFS, zu den Sekundärendpunkten zählten das pathologische Gesamtansprechen (PR) und das OS.¹⁹

Vielversprechende Daten zu neo- plus adjuvanter Therapie mitPembrolizumab

Im Pembrolizumab-Arm konnte eine mEFS-Verlängerung von 21,4 Monaten erreicht werden (HR: 0,73 95% CI: 0,58–0,92; p=0,0041).²⁰ Der EFS-Nutzen konnte dabei sowohl bei Patient:innen mit CPS ≥1 als auch bei jenen mit CPS ≥10 erzielt werden. Eine Subgruppenanalyse zeigte jedoch, dass beim Hypopharynxkarzinom kein Therapienutzen vorlag (HR: 2,28 [95% CI: 0,79–6,56]).¹⁹ Allein durch die neoadjuvante Pembrolizumab-Gabe konnte bereits bei 3% der Patient:innen eine komplette PR (cPR) und bei 9,4% eine mPR („major pathological response“) erzielt werden. Die OS-Daten waren noch unreif, aber ein positiver Trend zeichnete sich bereits ab.²⁰ Zusammengefasst wurde durch die Daten der KEYNOTE-689-Studie der perioperative Ansatz mit Pembrolizumab zum neuen Behandlungsstandard beim lokal fortgeschrittenen resektablen HNSCC.^21,22

Der generelle Nutzen von Immuntherapien im adjuvanten Setting wurde zudem rezent durch die 3-Jahres-Daten der NIVOPOST-Studie (n=680) unterstrichen, die einen Therapieansatz mit Nivolumab plus SOC gegenüber SOC allein verglich. Hier zeigten 63,1% der HNSCC-Patient:innen ein krankheitsfreies 3-Jahres-Überleben (DFS) gegenüber 52,5% im Kontrollarm.²³