Organerhalt beim Rektumkarzinom, Interdisziplinarität zugunsten der Lebensqualität

Weiterentwicklungen in der multimodalen Therapie, der Immuntherapie und der Präzisionsstrahlentherapie ermöglichen immer mehr Patient:innen eine organerhaltende Therapie ihres Rektumkarzinoms.

Die zunehmende Intensivierung der multimodalen Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms hat über die letzten Jahrzehnte zu einer kontinuierlichen Senkung der Rate der häufig nur schwer behandelbaren Lokalrezidive geführt.¹ Diese multimodale Therapie besteht aus neoadjuvanter Radiochemotherapie mit nachfolgender operativer Sanierung des Tumors und gegebenenfalls einer adjuvanten Chemotherapie.

Jedoch sind die Einschränkungen der Lebensqualität erheblich. Von einer schweren Ausprägung des „low anterior resection syndrom“ („major LARS“) berichtet noch Jahre nach Abschluss der Therapie mehr als die Hälfte der Patient:innen, bei denen ein Schließmuskelerhalt operativ möglich war.²

Heutzutage gilt es als anerkannt, dass bei Patient:innen, bei denen nach einer Vorbehandlung kein Hinweis auf ein vitalen Tumorrest mehr besteht, die Operation zugunsten einer engmaschigen Verlaufskontrolle ausgelassen werden kann.³ Während mit einer „Standard“-Radiochemotherapie der Anteil der Patient:innen, die eine klinische Komplettremission erreichen und in einen „Watch&wait“-Ansatz übergeführt werden können, bei nur 10–15% liegt, konnten neue innovative Ansätze in den letzten Jahren zu einer deutlichen Erhöhung dieser Quote führen.

Der vorliegende Artikel soll einen Überblick über diese Ansätze geben.

Definition der klinischen Komplettremission

Die diagnostischen Modalitäten der Wahl für die Beurteilung des Ansprechens auf eine Strahlentherapie von Rektumtumoren sind die Rektoskopie, die Kernspintomografie und die digitalrektale Untersuchung. Die zum Einsatz kommenden Kriterien variieren zwischen Studien, es besteht aber weitestgehender Konsens, dass eine klinische Komplettremission vorliegt, wenn sich bei der digitalrektalen Untersuchung und der Rektoskopie kein palpabler Resttumor mehr zeigt und morphologisch nur noch ein kleines Ulkus oder eine weißliche Narbe vorliegt.³

Die Kernspintomografie ist vor allem für die Beurteilung der umliegenden Lymphknoten von Relevanz. Lymphknoten, die nach einer Radiochemotherapie im Kurzachsen-Durchmesser kleiner als 5mm dargestellt werden, haben ein geringes Risiko für ein residuellen Tumorbefall.⁴

Vermehrt wird in der Literatur auch die „nahe klinische Komplettremission“ berichtet.⁵ Beispiele für diese zwei Graduierungen sind in Abbildung 1 illustriert. Unter der „nahen klinischen Komplettremission“ versteht man ein sehr gutes Ansprechen auf die Radiochemotherapie, jedoch mit verbliebenen nodulären Erscheinungen oder fibrinbelegten Ulzera in der Rektoskopie.

In vorangegangenen Studien konnte gezeigt werden, dass sich bei einem relevanten Anteil der Patient:innen diese Residuen nach drei weiteren Monaten der Nachuntersuchung zu einer vollständigen klinischen Komplettremission zurückbilden können. Patient:innen, die weder die Kriterien einer klinischen Komplettremission noch die einer nahen klinischen Komplettremission erfüllen, sollten wie gehabt der Tumorchirurgie zugeführt werden.

Der Stellenwert einer diagnostischen Biopsie ist limitiert. Im Falle einer negativen Biopsie steht die Frage des „sampling error“ im Raum und bei einer positiven Biopsie kann nicht ausgeschlossen werden, dass noch eine weitere Regression histologisch folgt.

Therapiekonzepte mit dem Ziel des Organerhalts

Totale neoadjuvante Therapie

Lange Zeit bestand die gängige Sequenz in der Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms aus einer Radiochemotherapie, gefolgt von der Resektion und der adjuvanten Chemotherapie. Die adjuvante Chemotherapie war jedoch in allen größeren Studien mit einer nur limitierten Compliance assoziiert und ihr Nutzen konnte nicht belegt werden.⁶ Das Paradigma der totalen neoadjuvanten Therapie („TNT“) sah daher vor, dass diese Chemotherapie nicht mehr postoperativ, sondern z.B. zwischen einer Strahlentherapie und der Operation erfolgt.^7,8

Die Rationale hierfür besteht in einer erwartbaren besseren Compliance, da die Patient:innen zu diesem Zeitpunkt noch keinen operativen Eingriff hinter sich hatten. Darüber hinaus können Mikrometastasen potenziell früher und effektiver behandelt werden und am Primärtumor kann eine deutlichere Tumorregression erzielt werden.

Zwei prospektive Phase-III-Studien konnten diese Hypothesen belegen und etablierten die TNT für Patient:innen mit einem hohen Risiko für ein Rezidiv als neuen Standard. Beide Studien rekrutierten, als die „Watch&wait“-Strategie noch nicht etabliert war, sodass fast alle Patient:innen in den Studien operativ reseziert wurden. Hierdurch konnte jedoch auch die lokale Wirksamkeit am Primärtumor belegt werden.

Die Rate an pathologisch kompletten Remissionen lag bei beiden Studien mit fast 28% weit über dem, was zuvor erreicht werden konnte. Die TNT wurde damit auch eine interessante Option für Patient:innen, die eine klinische Komplettremission mit nachfolgendem Verzicht auf die Operation anstreben.

In der Folge konnte die kürzlich publizierte OPRA-Studie zeigen, dass nach der Sequenz aus Radiochemotherapie gefolgt von vier Monaten FOLFOX (Folinsäure, Fluorouracil und Oxaliplatin) mehr als die Hälfte der Patient:innen ohne totale mesorektale Exzision im Verlauf lokal saniert bleibt.⁹

Ein ähnliches Ergebnis konnte die von der Universitätsklinik Tübingen durchgeführte multizentrische CAO/ARO/AIO-16-Studie zeigen: Hier erzielten nach einer totalen neoadjuvanten Therapie 40% der Patient:innen eine klinische Komplettremission. In dieser Studie steht das Follow-up aktuell noch aus.¹⁰

Immuntherapie

Für großes Aufsehen sorgte im letzten Jahr eine kleine prospektive Studie mit zwölf Patient:innen mit Rektumkarzinomen im Stadium II oder III und einer nachgewiesenen Mikrosatelliteninstabilität.¹¹

Es war bereits von anderen Tumorentitäten bekannt, dass solche Tumoren mit einer hohen genetischen Instabilität sehr gut auf eine Immuntherapie ansprechen.¹² Daher war das Ziel der Studie zunächst, mit einer Immuntherapie, in diesem Fall mit Dostarlimab, ein Ansprechen zu erreichen. Eine Radiochemotherapie war vorgesehen, wenn nach der Immuntherapie noch keine klinische Komplettremission erreicht worden war, und eine Operation wiederum nach der Radiochemotherapie, wenn weiterhin ein Residuum bestand.

Tatsächlich erreichten alle Patient:innen bereits nach Abschluss der Immuntherapie die klinische Komplettremission, von den Patient:innen wurde bisher niemand operiert oder bestrahlt. Auch wenn die Nachbeobachtungszeit noch sehr kurz ist, sind die Daten trotz der geringen Größe der Kohorten in sich so konsistent, dass die Immuntherapie durchaus als individuell zu diskutierende Therapieoption bei dieser kleinen Subgruppe der Patient:innen mit Rektumkarzinomen infrage kommt.

Dosiseskalierte Strahlentherapie

Während sich die TNT bei den lokal fortgeschrittenen Stadien auch durch die Senkung des Fernmetastasierungsrisiko als Therapie der Wahl für organerhaltende Therapiekonzepte herauskristallisiert hat, ist bei den frühen Stadien eine lokale Intensivierung der Therapie sinnvoll. So können bei geringem Fernmetastasierungsrisiko die Nebenwirkungen der systemtherapeutischen Komponente minimiert werden.

Allerdings hatte sich in der Vergangenheit die Applikation hoher Strahlendosen im Bereich des kleinen Beckens als schwierig herausgestellt.¹³ Hauptproblem war hierbei die große Lagevariabilität der Tumoren und der gesunden Organe, die mit den „konventionellen“ Bestrahlungsgeräten eine sichere Erfassung des Tumorvolumens erschwerte. Daher mussten entweder sehr große Volumina bestrahlt und somit auch gesunde Gewebe wie Blase und nicht befallene Rektumschleimhaut mit hohen Dosen belastet werden, oder die applizierte Dosis musste abgesenkt werden.

Dies änderte sich durch die Einführung der online MR-geführten, adaptiven Strahlentherapie vor einigen Jahren. Durch diese Technologie können insbesondere bei frühen Tumoren sehr hohe Strahlendosen mit einer Präzision im Millimeterbereich appliziert werden. Erste Fallserien zeigten sehr vielversprechende Signale mit Komplettremissionsraten im hohen zweistelligen Prozentbereich.^14,15Ein exemplarischer Patientenkasus ist in Abbildung 2 dargestellt. Auch für die Brachytherapie konnten zuletzt in prospektiven Studien solche Ansprechraten gezeigt werden.¹⁶

Nachsorgestrategie

Elementarer Teil der Beratung der Patient:innen, wenn nach klinischer Komplettremission keine Tumoroperation erfolgt, ist die Notwendigkeit einer engmaschigen Verlaufskontrolle mittels MRT und Endoskopie. Das Risiko für „local regrowth“ liegt bei den lokal fortgeschrittenen Stadien bei ca. 25–30%, die meisten Ereignisse treten in den ersten zwei Jahren auf.¹⁷

Dementsprechend wird in den ersten zwei Monaten eine Verlaufskontrolle mittels MRT und nachfolgend mit Rektoskopie alle 3–4 Monate empfohlen, ab dem dritten Jahr kann das Intervall dann gestreckt werden. Im vierten und fünften Jahr sind sechsmonatliche Kontrollen sicherlich ausreichend. Ziel dieser Verlaufskontrollen ist es, ein „local regrowth“ möglichst frühzeitig zu erkennen und im Idealfall durch ein weiteres lokales Verfahren behandeln zu können.

Wichtig ist auch die prospektive Erfassung der Organfunktion und der Lebensqualität. Während zunehmend Erfahrungswerte für die Wahrscheinlichkeit des Erreichens eines Organerhalts vorliegen, ist die Organfunktion hierunter noch nicht ausreichend untersucht. Die ersten zur Verfügung stehenden Daten zeigen jedoch eine deutlich bessere Organfunktion bei Patient:innen, die organerhaltend behandelt werden.^2,18,19

Zusammenfassung: optimale Ergebnisse durch interdisziplinäre Zusammenarbeit

Organerhaltende Strategien erfordern eine enge Zusammenarbeit aller beteiligten Fachdisziplinen: beginnend bei der Diagnostik über die Therapie bis hin zur Beurteilung des Ansprechens und der Nachsorge.

Erfreulicherweise stehen inzwischen verschiedene Möglichkeiten zur Verfügung, Patient:innen mit einem Rektumkarzinom den Organerhalt anstrebenden Therapiemaßnahmen zuzuführen. Die Entscheidung, welche dieser Optionen schlussendlich zum Einsatz kommt, erfolgt nach interdisziplinärer Beratung unter Berücksichtigung der Präferenz der Patient:innen.

Literatur: