Optimierte Brustkrebstherapie durch innovative Präparate

<p class="article-intro">Das SABCS zieht alljährlich im Dezember mehrere Tausend Brustkrebsexperten nach San Antonio. Darunter waren im vergangenen Jahr auch viele Mediziner aus dem deutschsprachigen Raum, die sich über neueste Entwicklungen in der Diagnose und Therapie dieses Tumors informierten. Zum Abschluss jedes Kongresstags gab der von Teva veranstaltete „Kongress à la carte“ einen Überblick über die aktuellen SABCS-Themen.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>2013 wurde das lang wirksame G-CSF-Pr&auml;parat Lipegfilgrastim (Lonquex^&reg;) von der European Medicines Agency zur Verk&uuml;rzung der Dauer von Neutropenien und zur Verminderung der Inzidenz febriler Neutropenien (FN) bei erwachsenen Patienten zugelassen, die wegen einer malignen Erkrankung eine zytotoxische Chemotherapie erhalten (Ausnahme: CML, MDS). Bekanntlich sind zahlreiche myelosuppressive Chemotherapien, insbesondere dosisdichte Regime, ohne Schutz durch ein G-CSF-Pr&auml;parat gar nicht durchf&uuml;hrbar, sodass leitliniengem&auml;ss eine Neutropenieprophylaxe indiziert ist.</p> <h2>Lange Halbwertszeit von Lipegfilgrastim</h2> <p>Lipegfilgrastim ist ein glykopegylierter rekombinanter G-CSF (rG-CSF), bei dem ein Polyethylenglykol-Molek&uuml;l in zwei enzymatischen Schritten gezielt an Position 134 des h&auml;matopoetischen Wachstumsfaktors, d.h. an die nat&uuml;rliche Glykosylierungsstelle von G-CSF, gebunden wird. Dank dieser Modifizierung ist Lipegfilgrastim st&auml;rker vor dem proteolytischen Abbau gesch&uuml;tzt als unmodifizierter rG-CSF. Zudem hat sich das Molek&uuml;l damit gr&ouml;ssenm&auml;ssig etwa verdoppelt und ist deshalb nicht mehr niereng&auml;ngig. Es bleibt l&auml;nger in der Zirkulation; die Halbwertszeit ist um ein Mehrfaches l&auml;nger als bei rG-CSF-Pr&auml;paraten der ersten Generation. Lipegfilgrastim muss daher nur einmal pro Zyklus appliziert werden. <br />Auch nach Zulassung von Lipegfilgrastim wird das Pr&auml;parat weiter erforscht, um Erfahrungen zum Einsatz in der klinischen Praxis zu sammeln, berichtete Dr. Marina Wirtz, K&ouml;ln. Das aktuelle Studienprogramm, an dem 215 Studienzentren und mehrere Studiengruppen mitarbeiten, umfasst Studien bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, fr&uuml;hem und metastasiertem Brustkrebs sowie die nicht interventionelle NADIR-Studie zur Versorgungsforschung (Abb. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Leading Opinions_Onko_1501_Weblinks_Seite96_1.jpg" alt="" width="521" height="377" /></p> <h2>Grosses weiterf&uuml;hrendes Studienprogramm angelaufen</h2> <p>Die Studie ADAPT TN ist ein neoadjuvantes Projekt, in dem 2 Therapieregime (nab-Paclitaxel/Gemcitabin oder nab-Paclitaxel/Carboplatin) bei Frauen mit tripelnegativem Brustkrebs (TNBC) gepr&uuml;ft werden. &bdquo;Diese Regime m&uuml;ssen leitliniengem&auml;ss durch G-CSF gest&uuml;tzt werden, wobei wahlweise Lipegfilgrastim eingesetzt wird&ldquo;, informierte Wirtz. Eine weitere Neoadjuvanzstudie bei Hochrisikopatientinnen mit fr&uuml;hem Brustkrebs ist GeparOcto, in der die dosisdichte und dosisintensivierte Therapie mit dem ETC-Regime (Epirubicin, Paclitaxel, Cyclophosphamid) oder mit nicht pegyliertem liposomalem Doxorubicin (NPLD; Myocet&reg;) plus Paclitaxel (MP) gepr&uuml;ft wird. Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs erhalten zus&auml;tzlich Trastuzumab/Pertuzumab, diejenigen mit TNBC additiv Carboplatin. Im ETC-Arm erfolgt eine prim&auml;re Neutropenieprophylaxe mit Lipegfilgrastim, im MP-Arm mit einem kurz wirksamen rG-CSF. &bdquo;Eine so dosisintensivierte Therapie wie das ETC-Regime ben&ouml;tigt zwingend eine G-CSF-Prophylaxe&ldquo;, kommentierte Wirtz. <br />In der prospektiven Protroca-Studie werden 550 Brustkrebspatientinnen erfasst, die nach prim&auml;rer Lipegfilgrastim-Prophylaxe unter dosisdichter oder moderater Chemotherapie eine schwere Neutropenie oder eine FN entwickeln. Eine zweite Gruppe erh&auml;lt eine sekund&auml;re Lipegfilgrastim-Prophylaxe, falls nach dem ersten Zyklus eine schwere Infektion oder Neutropenie Grad 4 aufgetreten ist. <br />Ein innovatives Konzept hat die Studie DETECT III: Bei Patientinnen mit metastasiertem HER2-negativem Brustkrebs wird nach zirkulierenden HER2-positiven Tumorzellen (CTC) gefahndet und eine CTC-Clearance unter Standardchemotherapie mit bzw. ohne Lapatinib erprobt. Je nach Intensit&auml;t der eingesetzten Chemotherapie erfolgt eine Prophylaxe mit Lipegfilgrastim. <br />In ADAPT-Elderly wird in Abh&auml;ngigkeit vom Ansprechen eine Optimierung der neoadjuvanten Therapie mit NPLD/Cyclophosphamid durch Paclitaxel bei &ge;70-j&auml;hrigen Patientinnen gepr&uuml;ft. Bei diesen Frauen mit bereits eingeschr&auml;nkter Knochenmarkreserve wird eine leitliniengem&auml;sse G-CSF-Prophylaxe, in diesem Fall mit Lipegfil-<br />grastim, dringend empfohlen.</p> <h2>Interimsanalyse der NADIR-Studie</h2> <p>F&uuml;r die Ende 2013 gestartete NADIR-Studie wurden bisher 653 der geplanten 1500 Patienten rekrutiert. K&uuml;rzlich wurden in einer Interimsanalyse Daten von 224 Patienten ausgewertet.¹ Mit einem Anteil von 46 % (n=103) handelt es sich mehrheitlich um Brustkrebspatientinnen. Im ersten Zyklus der durch Lipegfilgrastim unterst&uuml;tzten Chemotherapie waren FN mit einer Rate von nur 1,3 % (n=3) sehr selten. 67 % der Patienten erhielten Lipegfilgrastim als Prim&auml;r-, 15,2 % als Sekund&auml;rprophylaxe. Dabei erwies sich Lipegfilgrastim bei prim&auml;rprophylaktischem Einsatz als besonders effektiv: Hier wurde bei keinem Patienten eine FN dokumentiert. Die drei FN-F&auml;lle traten bei einem Patienten unter Sekund&auml;rprophylaxe und zwei therapeutisch behandelten Patienten auf. Wirtz betonte, dass Lipegfilgrastim im klinischen Alltag gut vertragen wurde.</p> <h2>Knochenschmerzen prophylaktisch angehen</h2> <p>Mit einer Inzidenz von bis zu 38 % sind Knochenschmerzen ein h&auml;ufiges und f&uuml;r Betroffene relevantes Problem bei der Gabe h&auml;matopoetischer Wachstumsfaktoren. Wahrscheinlichste Ursache ist die Ausdehnung des Knochenmarks durch die stimulierte H&auml;matopoese, aber auch die Anregung peripherer Nozizeptoren und die Freisetzung von Schmerzmediatoren bei vermehrter Produktion von Leukozyten kommen infrage.² Wirtz empfahl, bereits mit der ersten G-CSF-Gabe zus&auml;tzlich ein NSAR (z.B. 2x 600mg Ibuprofen/d &uuml;ber 5&ndash;8 Tage) zu verabreichen. F&uuml;r den Benefit dieser Massnahme spricht eine placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der die prophylaktische NSAR-Gabe begleitend zu G-CSF zu einer wirksamen Reduktion der Knochenschmerzen f&uuml;hrte.³</p> <h2>Innovative Anthrazyklin-Formulierung</h2> <p>Anthrazykline sind beim Mammakarzinom als ein Goldstandard in der (neo)- adjuvanten Therapie und in der metastasierten Situation zu betrachten. Doch die Kardiotoxizit&auml;t erlaubt es nicht immer, das Potenzial dieser Substanzen voll auszusch&ouml;pfen, erinnerte Prof. Dr. G&uuml;nther Steger, Wien. Hier bietet sich nicht pegyliertes liposomales Doxorubicin an, das kaum oder gar nicht in Herzmuskelzellen aufgenommen wird und daher erheblich weniger kardiotoxisch ist. <br />Steger wertete NPLD als innovative Weiterentwicklung des klassischen Doxorubicins: Bei dieser Formulierung ist das wasserl&ouml;sliche Doxorubicin in rund 130nm grossen Liposomen mit Phosphatidylcholin-Cholesterol-haltiger Membran verkapselt. Dank dieser Modifikation ist die Penetration in das Tumorgewebe verbessert: NPLD wird in neoplastischem Gewebe angereichert, w&auml;hrend die Aufnahme in normales und gesundes Gewebe &ndash; im Gegensatz zu konventionellem Doxorubicin &ndash; deutlich vermindert ist. &bdquo;Damit verringert sich auch die Exposition von Herzmuskelzellen gegen&uuml;ber dem Wirkstoff &ndash; das kardiotoxische Risiko ist reduziert&ldquo;, kommentierte Steger. In Xenotransplantaten humaner Mammakarzinomzellen reicherte sich NPLD deutlich st&auml;rker an als die konventionelle Formulierung.⁴ Auch zeigen tierexperimentelle Daten, dass NPLD in Kardiomyozyten erheblich weniger pathologische Ver&auml;nderungen ausl&ouml;st als herk&ouml;mmliches Anthrazyklin.⁵</p> <h2>Verbesserter therapeutischer Index</h2> <p>NPLD kommt zulassungsgem&auml;ss in Kombination mit Cyclophosphamid bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs als First-Line-Therapie zum Einsatz und ist hier laut Steger eine etablierte Option. Die gute kardiale Vertr&auml;glichkeit zeigte sich in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie, in der das Regime aus liposomalem Doxorubicin und Cyclophosphamid (MC) mit konventionellem Doxorubicin/Cyclophosphamid (AC) verglichen wurde:⁶ Ein Abfall der linksventrikul&auml;ren Ejektionsfraktion wurde im MC-Arm nur bei 9 Patientinnen (6 % ), unter dem AC-Regime dagegen bei 33 Patientinnen (21 % ) dokumentiert. Eine symptomatische Herzinsuffizienz trat nur im AC-Arm (n=5), nicht aber unter dem MC-Regime auf. Die klinische Effektivit&auml;t beider Regime war vergleichbar &ndash; die bessere kardiale Vertr&auml;glichkeit ging also nicht auf Kosten der Wirksamkeit. Damit ist bei NPLD von einem erheblich verbesserten therapeutischen Index auszugehen.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: SABCS 2014, „Kongress à la carte” der Fa. Teva, 9. Dezember 2014, San Antonio </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Kurbacher CM et al: DGHO-Kongress 2014; Poster P512 <br /><strong>2</strong> Lambertini M et al: Crit Rev Oncol Hematol 2014; 89: 112-128 <br /><strong>3</strong> Kirshner JJ et al: J Clin Oncol 2012; 30: 1974-1979 <br /><strong>4</strong> Dando TM, Keating GM: Am J Cancer 2005; 4: 193-206<br /><strong>5</strong> Kanter PM et al: In Vivo 1993; 7: 17-26 <br /><strong>6</strong> Batist G et al: J Clin Oncol 2001; 19: 1444-54</p> </div> </p>