Erfolg zielgerichteter und zeitlich begrenzter Therapien

Auf der Frühjahrstagung der OeGHO widmete sich eine spezielle Session zukunftsweisenden Entwicklungen in der Grundlagen- und klinischen Forschung auf dem Gebiet der Hämatologie. Im Fokus standen zielgerichtete Therapien bei der akuten myeloischen Leukämie und dem follikulären Lymphom sowie zeitlich limitierte Behandlungsansätze bei chronischer lymphatischer Leukämie und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom.

Vielversprechende zielgerichtete Kombinationstherapien bei AML

Im Therapiefeld der akuten myeloischen Leukämie (AML) gab es rezent bei den zielgerichteten Therapieansätzen vielversprechende Entwicklungen. So konnten mit FLT3, IDH1, Menin und BCL2 nicht nur mögliche Zielproteine identifiziert werden, die bei 10–80% aller AML-Patient:innen exprimiert sind, sondern erste klinische Studien mit spezifischen Inhibitoren lieferten bereits mehrheitlich positive Studiendaten.¹ „Darauf aufbauend werden gerade mehrere Therapieoptionen in Phase-III-Studien untersucht“, erklärte Assoc. Prof. Dr. Karoline Gleixner von der Medizinischen Universität Wien.

So vergleicht die VENP-A-QUI-Studie den Nutzen einer Erstlinienbehandlung mit dem Therapiestandard (SOC) aus dem Zytostatikum Azacitidin plus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax mit einer zusätzlichen Gabe des FLT3-Inhibitors Quizartinib bei De-novo-AML-Patient:innen (n=376), die nicht für eine intensive Chemotherapie (IC-unfit) geeignet sind.²

Zu den IDH-Inhibitoren laufen aktuell ebenfalls groß angelegte Phase-III-Studien, wie HOVON150AML, bei der IC-fitte Patient:innen (n=974) mit IDH1- oder IDH2-Mutation eine Therapie mit Ivosidenib (IDH1m) oder Enasidenib (IDH2m) in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten, gefolgt von einer Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie für bis zu zwei Jahre mit Ivosidenib, Enasidenib oder Placebo.³ Grundlage waren die überzeugenden Daten aus einer Phase-I-Studie (n=151), bei der, neben einer guten Verträglichkeit, Raten von Komplettansprechen (CR) von bis zu 55% ermittelt wurden. Laut den aktuellen Daten wurde das mediane Gesamtüberleben (OS) noch nicht erreicht (95% CI: 39,4 Mo.–NR); die OS-Raten nach drei bzw. fünf Jahren betrugen 67% und 61%.^4,5

Bei den Menin-Inhibitoren wird aktuell für die KO-MEN-017-Studie rekrutiert, die 1300 De-novo-AML-Patient:innen mit NPM1-Mutationen oder KMT2Ar einschließen soll. Hier werden sowohl IC-fitte als auch IC-unfitte Patient:innen behandelt, die im nichtintensiven Therapiearm ein Triplet aus Ziftomenib plus Venetoclax und Azacitidin und im intensiven Therapiearm Ziftomenib plus 7+3-Schema und anschließend eine Konsolidierung mit Ziftomenib erhalten werden.⁶

Zusammen könnten somit zielgerichtete Therapien mit FLT3-, IDH- und Menin-Inhibitoren in Kombination mit IC oder Azacitidin plus Venetoclax für >50% der AML-Patient:innen zum Therapiestandard werden.

AML: wie weiter nach Venetoclax/Azacitidin-Therapieversagen?

„Die Kombinationstherapie aus Venetoclax plus Azacitidin hat einen hohen Stellenwert in der AML-Therapie, jedoch sind die Optionen nach einem Therapieversagen nur begrenzt und das mediane OS beträgt gerade einmal 2,4 bis 4 Monate“, sagte Dr. Verena Petzer von der Medizinischen Universität Innsbruck.⁷ Um diesem ungedeckten Bedarf zu begegnen, werden aktuell mehrere Ansätze untersucht. Der Transkriptionsfaktor STAT3 ist nachweislich bei AML überexprimiert und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Eine aktuelle präklinische Studie konnte nun zeigen, dass STAT3 die Transkription mehrerer Leukämietreiber wie MCL1 reguliert, die während einer Venetoclax-Resistenz vermehrt auftreten. Außerdem konnte durch phosphoproteomische Analysen an Proben von AML-Patient:innen, die mit Venetoclax behandelt wurden, ein signifikant kürzeres OS bei höheren Leveln von Phospho-(p)-STAT3(Y705) oder p-STAT3(S727) gezeigt werden (Abb.1). Durch den Einsatz des klinisch relevanten STAT3-Degradierers KT-333 konnten bereits in In-vitro- und In-vivo-Modellen sowohl der Gesamt- als auch der p-STAT3-Spiegel und die MCL1-Proteinkonzentration signifikant gesenkt werden. Zudem verlängerte sich durch KT-333 das Überleben bei Venetoclax-resistenten AML-Mausmodellen.⁸

Abb. 1: AML – OS-Daten bei unterschiedlichen p-STAT3-Leveln unter Venetoclax (modifiziert nach Chakraborty S et al.: Leukemia 2026; 40[4]: 717-29)

Zukünftige Therapieansätze, die einen STAT3-Degradierer inkludieren, könnten somit dem Auftreten von Venetoclax-Resistenzen entgegenwirken.

Zeitlich begrenzte Therapieoptionen bei CLL

Die Phase-III-Studie CLL17 sollte den Nutzen zeitlich begrenzter Therapieansätze mit einer andauernden Therapie bei Patient:innen mit vorher unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) vergleichen. Hierfür erhielten Patient:innen (n=909) mit CLL gemäß den bisherigen Behandlungsstandards entweder eine kontinuierliche Therapie mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib oder 12 Zyklen Venetoclax plus den Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab oder 15 Zyklen Venetoclax plus Ibrutinib.⁹ „Nach einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 34,2 Monaten waren sowohl die Ansprechraten als auch die 3-Jahres-PFS- und OS-Daten in der Gesamtpopulation zwischen den Behandlungsarmen nicht signifikant unterschiedlich und somit die zeitlich begrenzten Therapien der Ibrutinib-Behandlung nicht unterlegen“, folgerte PD Dr. Daniel Heintel vom Landesklinikum Horn.

Eine weitere Aufschlüsselung der PFS-Daten nach Risikofaktoren wie IGHV-Status oder Veränderungen in TP53 (del/mut) zeigte jedoch Unterschiede zwischen den Therapiearmen. So hatten Therapieansätze mit BTK-Inhibitor einen größeren Nutzen bei TP53del/mut. Eine Aufteilung der Patient:innen in fit und unfit mittels Cumulative-Illnes-Rating-Scale (CIRS) und glomerulärer Filtrationsrate (GFR) zeigte, dass gerade unfitte Patient:innen von einer Ibrutinib-Therapie profitierten. Die ermittelten Sicherheitsprofile entsprachen den vorbekannten Nebenwirkungsprofilen der einzelnen Wirkstoffe.⁹

Zusammengefasst ist für die meisten Patient:innen mit unbehandelter CLL eine zeitlich begrenzte Therapie eine primäre Option. Eine aktuelle Phase-II-Studie konnte zudem zeigen, dass auch wiederholte Behandlungen mit Venetoclax plus Obinutuzumab noch eine gute Wirksamkeit zeigen.¹⁰

Lang anhaltender Nutzen durch bispezifische Antikörper beim FL

„Bei der Behandlung des follikulären Lymphoms (FL) wird sich aufgrund der Daten der EPCORE-NHL-2-Studie der Behandlungsstandard ändern“, erklärte Heintel.¹¹ Hier lieferte eine Erstlinienbehandlung mit dem bispezifischen Antikörper Epcoritamab plus Rituximab und Lenalidomid und einer Maintenance mit Epcoritamab tiefe und lang anhaltende Remissionen, wie die rezent veröffentlichten 3-Jahres-Daten zum Studienarm 6 belegten. So waren nach einem Nachbeobachtungszeitraum von 33 Monaten noch 90% der Patient:innen progressionsfrei.¹² Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen waren das Zytokin-Release-Syndrom (CRS) und Neutropenie, welche mit entsprechendem Management gut beherrschbar waren. Zudem nahmen die meisten Nebenwirkungen über die ersten zwei Jahre des Behandlungszeitraums ab. Eine weitere vielversprechende Phase-II-Studie untersuchte einen dualen Therapieansatz mit Epcoritamab plus Rituximab in der Erstlinie an FL-Patient:innen mit hoher Tumorlast. Hier lag die 1-Jahres-PFS-Rate bei 97%, die Ansprechrate bei 100% und auch die 1-Jahres-OS-Rate lag bei 100%.¹³

Verkürzte und chemotherapiefreie Behandlungsansätze beim DLBCL

Bei der Behandlung des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) wurden vor allem Fortschritte durch das Verkürzen der Therapiedauer und Eingrenzen der Toxizitäten erzielt. So konnte ein Therapienutzen durch den zeitlich begrenzten Einsatz einer Kombination von R-CHOP mit bispezifischen Antikörpern oder Immunkonjugaten ermittelt werden.^14,15

Die Phase-II-Studie R-Pola-Glo (n=80) geht dabei noch einen Schritt weiter und untersucht die Wirkung eines gänzlich chemotherapiefreien Ansatzes als Behandlungsoption für unfitte und/oder fraile Patient:innen. Hier kommt als Erstlinientherapie der Anti-CD20-Antikörper Rituximab in Kombination mit dem bispezifischen Antikörper Glofitamab und dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Polatuzumab Vedotin zum Einsatz. Die Behandlung wurde von den Patient:innen gut vertragen und es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf, zudem war die behandlungsbedingte Mortalität gering. 34% der Patient:innen schlossen die 12 Zyklen dauernde Behandlung ab, ohne dass Nebenwirkungen der Grade 3–5 auftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren periphere Neuropathien, Hauttoxizitäten, Fatigue, CRS und Neutropenie. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten waren die Ansprechraten unter dem Therapieregime nachhaltig verbessert: Die 1-Jahres-PFS- und -OS-Raten lagen bei 85% und 90%.¹⁶

„Zusammen konnten diese neuen risikoadaptierten Behandlungsansätze beim DLBCL bereits einen breiten Nutzen zeigen und erlauben eine Reduktion von Chemotherapien bei Niedrigrisiko-Patient:innen und den Einsatz bispezifischer Antikörper bei höherem Risiko“, schloss Heintel.

Verbesserte CAR-T-Zellen durchCRISPR-Knockouts

Seit ihrer Einführung haben CAR-T-Zellen mehrere Therapiefelder revolutioniert und auch in der DLBCL-Behandlung sind sie ein etablierter Standard. „Jedoch können unter CAR-T-Zell-Therapien Resistenzen auftreten“, so Dr. Verena Petzer von der Medizinischen Universität Innsbruck. Diese werden unter anderem durch den Verlust des Antigens, eine eingeschränkte T-Zell-Fitness und Proliferation begünstigt, außerdem durch unzureichende T-Zell-Zahlen bei vorbehandelten Patient:innen oder immunsuppressive und nährstoffarme Tumormilieus.¹⁷ Daher werden Bestrebungen intensiviert, CAR-T-Zell-basierte Therapien weiter zu verbessern.

In einem aktuellen CRISPR-Screening-Ansatz wurden nun CAR-T-Zellen nach ihrer Expansion mit CRISPR-RNAs elektroporiert und die so editierten CAR-T-Zellen anschließend auf ihre Fitness, Markerexpression und In-vivo-Eigenschaften untersucht. Es konnten in der Folge 43 Gen-Knockouts identifiziert werden, die verbesserte Eigenschaften vermittelten. Darunter waren auch bekannte Modulatoren der T-Zell-Biologie und der CAR-T-Zell-Funktion. Insbesondere CAR-T-Zellen mit RHOG- und FAS-Knockouts zeigten eine deutlich bessere Wirksamkeit als herkömmliche CAR-T-Zellen. Durch den RHOG-Knockout wurde nachweislich die Proliferation der CAR-T-Zellen gefördert und der „Effector memory“-Phänotyp verstärkt. Der FAS-Knockout vermittelte antiapoptotische und Brudermord-hemmende Eigenschaften.¹⁸ Diese Ergebnisse ebnen den Weg für weiterführende Studien zum Einsatz von modifizierten CAR-T-Zellen oder von Therapieansätzen in Kombination mit RHOG-Inhibitoren, um auf diesem Weg die Wirkung von CAR-T-Zellen zu verbessern.