Erworbene Hämophilie A
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Die erworbene Hämophilie A zeigt sich mit einer Inzidenz von 1,5–1,8pro Million pro Jahr. Es kommt zu spontanen, teilweise schweren und lebensbedrohlichen Blutungsereignissen aufgrund der Ausbildung von Antikörpern gegen Gerinnungsfaktoren. Schnelle undkorrekte Diagnostik und Therapie sind essenziell.
Keypoints
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Die Therapie der erworbenen Hämophilie A umfasst die Kontrolle akuter Blutungen sowie die Elimination der Inhibitoren via Immunsuppressiva. Emicizumab, ein bispezifischer monoklonaler Antikörper, ermöglicht eine hochwirksame Blutungsprophylaxe und wird bereits ab Diagnosestellung empfohlen. Unter Anwendung von Emicizumab sind Remissionskontrollen nur mit chromogener Faktor-VIII-Messung möglich.
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Da Emicizumab bei erworbener Hämophilie A aktuell im Off-Label-Use eingesetzt wird, muss vor Einleitung der Prophylaxe eine ausführliche ärztliche Aufklärung erfolgen.
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Als Faktor-VIII-Mimetikum gewährleistet Emicizumab eine effektive Blutungskontrolle und ermöglicht bei kritisch kranken Patient:innen eine zeitlich verzögerte Einleitung der Immunsuppression.
Die erworbene Hämophilie ist eine seltene Störung der Blutgerinnung, gekennzeichnet durch spontane, teilweise schwere und lebensbedrohliche Blutungsereignisse aufgrund der Ausbildung von Antikörpern (Hemmkörpern) gegen Gerinnungsfaktoren.1–4
In Übersichtsarbeiten zeigt sich eine Inzidenz von 1,5–1,8 pro Million pro Jahr für die erworbene Hämophilie A5,6 mit zunehmender Häufigkeit im höheren Lebensalter.7,8
In über 50% der Fälle tritt die erworbene Hämophilie A idiopathisch auf. Bei 30–50% lässt sich jedoch eine Assoziation zu einer Grunderkrankung herstellen, insbesondere zu malignen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Schwangerschaft und der Postpartalphase. Assoziierte Medikamente sind unter anderem Clopidogrel, Alemtuzumab, Omalizumab sowie Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab, Ipilimumab und Pembrolizumab.7–14
Klinische Präsentation, Labordiagnostik, Erkrankungsnachweis
Das klinische Bild des antikörpervermittelten Faktor-VIII-Mangels umfasst vor allem spontane, großflächig subkutane (80%), muskuläre (45%), gastrointestinale (21%) und retroperitoneale Blutungen (9%) bei vorangehend fehlender Blutungsanamnese und auch negativer Antikoagulanzienanamnese.15
Bei nachweisbarer Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) sowie unauffälliger Prothrombinzeit (PTZ) sollte zunächst ein Mixing Test zum Nachweis eines Inhibitors gemacht sowie die Faktor-VIII-Aktivität bestimmt werden.
Für den Mixing Test wird Patient:innenplasma im Verhältnis 1:1 mit Kontrollplasma gemischt und die aPTT erneut gemessen. Persistiert die Verlängerung, spricht dies für das Vorliegen eines Inhibitors; normalisiert sich die aPTT, ist ein Faktor-VIII-Mangel ohne Inhibitoren wahrscheinlich. Da der Inhibitor der erworbenen Hämophilie A zeit- und temperaturempfindlich ist, sollte die aPTT sowohl unmittelbar nach dem Mischen als auch nach zweistündiger Inkubation bei 37°C bestimmt werden, da einige Inhibitoren erst verzögert binden.16 Bei fehlender Korrektur der aPTT erfolgt anschließend ein Bethesda-Assay zur Bestätigung und Quantifizierung des Faktor-VIII-Inhibitors. Das Ergebnis wird in „Bethesda Units“ (BU) angegeben.17
Abbildung1 illustriert den Diagnoseweg der erworbenen Hämophilie A.
Abb. 1: Diagnoseweg der erworbenen Hämophilie A. Der Mixing Test und die Faktor-VIII-Aktivitätsbestimmung erfolgen falls möglich simultan. Ein positives Lupusantikoagulans schließt eine erworbene Hämophilie A nicht aus. (Modifiziert nach Tiede A et al.)15
Management und Therapie
Das primäre Therapieziel bei Patient:innen mit erworbener Hämophilie A ist die rasche Kontrolle aktiver Blutungen sowie die Vermeidung weiterer traumatischer Ereignisse. Chirurgische Eingriffe, insbesondere zur Behandlung eines Kompartmentsyndroms, sollten aufgrund des hohen Risikos unkontrollierbarer Blutungen vermieden werden.15,18 Die Einleitung einer hämostaseologischen Therapie bei klinisch relevanten Blutungen sollte unabhängig vom Inhibitortiter und der residuellen Faktor-VIII-Aktivität erfolgen.15
Akute Blutung: rekombinante Faktoren
Die internationalen Leitlinien von 2020 empfehlen zur Kontrolle akuter Blutungen den Einsatz von rekombinantem aktiviertem Faktor VII (rFVIIa), aktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC) sowie rekombinantem Faktor VIII (rpFVIIIa).15 Obwohl diese Präparate eine hohe Wirksamkeit in der Akuttherapie zeigen, erfordert ihre kurze Halbwertszeit eine wiederholte intravenöse Applikation. Zudem besteht insbesondere bis zur Eliminierung der Inhibitoren und der damit verbundenen Normalisierung der Faktor-VIII-Aktivität ein erhöhtes Risiko für Blutungsrezidive.19–22
Emicizumab
In den 2024 publizierten Empfehlungen der GTH-AHA-Arbeitsgruppe wird Emicizumab mit 100% Konsens als primäre Blutungsprophylaxe ab Diagnosestellung einer erworbenen Hämophilie A empfohlen.23 Emicizumab ist ein humanisierter, monoklonaler IgG4-Antikörper mit bispezifischer Struktur, der Gerinnungsfaktor IX und Faktor X ähnlich dem Gerinnungsfaktor VIII verbindet und die Aktivierung der Gerinnungskaskade ermöglicht. Aufgrund dieses Wirkmechanismus wird Emicizumab auch als Faktor-VIIIa-Mimetikum bezeichnet. Eine Zulassung besteht für die Behandlung der angeborenen HämophilieA mit Hemmkörperbildung sowie für die schwere oder moderate Form ohne Hemmkörperbildung, jedoch mit ausgeprägter Blutungsneigung.24–26 Da der Einsatz bei erworbener Hämophilie A einen Off-Label-Use darstellt, ist vor Beginn der Blutungsprophylaxe eine entsprechende Aufklärung erforderlich.23
Bei dringlich erforderlicher Blutungsprophylaxe sollte eine Initialdosis von 6mg/kg Körpergewicht am Tag 1, gefolgt von 3mg/kg am Tag 2, mit anschließender Erhaltungsdosis von 1,5mg/kg pro Woche subkutan verabreicht werden. Bei geringer Blutungstendenz kann eine Aufsättigung mit 3mg/kg im wöchentlichen Abstand über vier Wochen erfolgen, gefolgt von der Erhaltungstherapie mit 1,5mg/kg Körpergewicht. Durchbruchsblutungen sind mit rFVIIa oder rpFVIII zu behandeln.
Die Gabe von Emicizumab kann nach Erreichen einer Remission, definiert durch Eliminierung der Inhibitoren und Normalisierung der Faktor-VIII-Aktivität, beendet werden. Ein Monitoring der Faktor-VIII-Aktivität unter Emicizumab-Therapie ist ausschließlich mittels chromogener Testmethode möglich.23
Immunsuppressive Therapie
Die Elimination der Inhibitoren kann durch eine immunsuppressive Therapie erreicht werden. Ziel ist die Verkürzung der Zeit bis zur Remission der erworbenen Hämophilie. Eine partielle Remission (PR) ist definiert als ein Faktor-VIII-Wert >50% ohne klinische Blutungszeichen nach Beendigung einer hämostaseologischen Behandlung über mindestens 24 Stunden.27 Eine komplette Remission (CR) liegt bei normwertiger Faktor-VIII-Aktivität nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie oder unter deren Reduktion vor.5
Prognostische Marker für Remission und Überleben sind sowohl die Faktor-VIII-Aktivität als auch die Höhe des Inhibitortiters bei Diagnosestellung, sodass eine individualisierte immunsuppressive Therapie empfohlen wird. Nach den internationalen GTH-Leitlinien von 2020 sollte bei einem Faktor-VIII-Wert ≥1% und einem Inhibitortiter ≤20BU/ml zunächst eine Monotherapie mit Kortikosteroiden (Prednisolon 1mg/kg Körpergewicht) über 3–4 Wochen erfolgen. Bei ausbleibendem Therapieansprechen wird eine Ergänzung durch Rituximab (375mg/m2/Woche i.v., bis maximal vier Zyklen) oder Cyclophosphamid (1,5–2mg/kg/Tag p.o.) empfohlen. Liegt der Faktor-VIII-Wert ≤1% und der Inhibitortiter ≥20BU/ml, sollte primär eine Kombinationstherapie aus Kortikosteroiden und Rituximab oder Cyclophosphamid eingeleitet werden.15,28 Die Zeit bis zum Therapieansprechen variiert deutlich; im Mittel wird eine partielle Remission nach etwa fünf Wochen erreicht.28
Die immunsuppressive Therapie ist mit einem erhöhten Risiko für infektiöse Komplikationen und einer damit verbundenen gesteigerten Mortalität verknüpft.28,29 Sie sollte daher insbesondere bei gebrechlichen Patient:innen mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.15 Durch die effektive Blutungsprophylaxe mittels Emicizumab ergibt sich die Möglichkeit, den Beginn der Immunsuppression – sofern klinisch notwendig – bis zur Stabilisierung akuter Erkrankungen oder Infektionen zu verschieben.30
Literatur:
1 Arai M et al.: Molecular basis of factor VIII inhibition by human antibodies. Antibodies that bind to the factor VIII light chain prevent the interaction of factor VIII with phospholipid. J Clin Invest 1989; 83(6): 1978 2 Scandella D et al.: Some factor VIII inhibitor antibodies recognize a common epitope corresponding to C2 domain amino acids 2248 through 2312, which overlap a phospholipid-binding site. Blood 1995; 86(5): 1811 3 Pratt KP et al.: Structure of the C2 domain of human factor VIII at 1.5 A resolution. Nature 1999; 402(6760): 439-42 4 Mahendra A et al.: Do proteolytic antibodies complete the panoply of the autoimmune response in acquired haemophilia A? Br J Haematol 2012; 156(1): 3-12 5 Collins PW et al.: Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Blood 2007; 109(5): 1870-7 6 Tian C et al.: Acquired haemophilia A: A 15-year population-based review of incidence rate, patient demographics and treatment outcomes. Haemophilia 2023; 29(5): 1269-75 7 Knoebl P et al.: Demographic and clinical data in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost 2012; 10(4): 622-31 8 Franchini M, Mannucci PM: Acquired haemophilia A: a 2013 update. Thromb Haemost 2013; 110(6): 1114-20 9 Collins P et al.: A population based, unselected, consecutive cohort of patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol 2004; 124(1): 86-90 10 Franchini M: Postpartum acquired factor VIII inhibitors. Am J Hematol 2006; 81(10): 768-73 11 Tengborn L et al.: Pregnancy-associated acquired haemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) registry. Br J Obstet Gynaecol 2012; 119(12): 1529-37 12 Konstantinov K et al.: Drug-associated acquired hemophilia A: an analysis based on 185 cases from the WHO pharmacovigilance database. Haemophilia 2023; 29(1): 186-92 13 Delyon J et al.: Hemophilia A induced by ipilimumab. N Engl J Med 2011; 365(18): 1747-8 14 Moore DC et al.: Immune checkpoint inhibitor-induced acquired haemophilia: a pharmacovigilance analysis of the FDA adverse event reporting system. Haemophilia 2022; 28(5): e145-8 15 Tiede A et al.: International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica 2020; 105(7): 1791-801 16 Lossing TS et al.: Detection of factor VIII inhibitors with the partial thromboplastin time. Blood 1977; 49(5): 793-7 17 Kasper CK et al.: Proceedings: A more uniform measurement of factor VIII inhibitors. Thromb Diath Haemorrh 1975; 34(2): 612 18 Pham TV et al.: Acquired factor VIII deficiency with compartment syndrom. AM J Emerg Med 2014; 32(2):195 19 Holstein K et al.: Bleeding and response to hemostatic therapy in acquired hemophilia A: results from the GTH-AH 01/2010 study. Blood 2020; 136(03): 279-87 20 Baudo F et al.: EACH2 Registry Contributors. Management of bleeding in acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia (EACH2) Registry. Blood 2012; 120(01): 39-46 21 Kruse-Jarres R et al.: Efficacy and safety of OBI-1, an antihaemophilic factor VIII (recombinant), porcine sequence, in subjects with acquired haemophilia A. Haemophilia 2015; 21(02): 162-170 22 Tiede A et al.: Clinical evaluation of bleeds and response to haemostatic treatment in patients with acquired haemophilia: a global expert consensus statement. Haemophilia 2019; 25(06): 969-78 23 Pfrepper C et al.: Emicizumab for the treatment of acquired hemophilia A: consensus recommendations from the GTH-AHA Working Group. Hamostaseologie 2024; 44(6): 466-71 24 Oldenburg J et al.: Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med 2017; 377(09): 809-18 25 Mahlangu J et al.: Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without inhibitors. N Engl J Med 2018; 379(09): 811-22 26 Négrier C et al.: Emicizumab in people with moderate or mild haemophilia A (HAVEN 6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 3 study. Lancet Haematol 2023; 10(03): e168-77 27 Tiede A et al.: Prognostic factors for remission of and survival in acquired hemophilia A (AHA): results from the GTH-AH 01/2010 study. Blood 2015; 125(7): 1091-79 28 Huth-Kuhne A et al.: International recommendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired hemophilia A. Haematologica 2009; 94(4): 566-75 29 Collins P et al.: EACH2 Registry Collaborators. Immunsupression for acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood 2012; 120(01): 47-55 30 Tiede A et al.: Emicizumab prophylaxis in patients with acquired haemophilia A (GTH-AHA-EMI): an open-label, single arm. Multicenter, phase 2 study. Lancet Haematol 2023; 10(11): e913-21
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