Erste Erfolge mit der Gentherapie bei der Hämophilie

Zur 70. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung (GTH) Mitte Februar 2026 kamen in Bonn über 1000 hämostaseologische Expertinnen und Experten zusammen. Das umfangreiche Programm beinhaltete zahlreiche neue Studiendaten sowie Poster- und Fortbildungssitzungen zu zahlreichen Themen wie Hämophilie, Antikoagulation, Thrombosen und Lungenembolien.

Die Gentherapie ist ein Paradigmenwechsel im Hämophiliemanagement. Denn sie ermöglicht eine kontinuierliche Faktorexpression ohne prophylaktische Infusionen“, konstatierte Prof. Dr. Wolfgang Miesbach, Frankfurt/Main.¹ Bereits seit einigen Jahren sind bei der Hämophilie A und B zwei AAV-basierte (Adeno-assoziierter Virus) Gentherapien zugelassen. In klinischen Studien wurden inzwischen 400, nach Zulassung >100 Betroffene mit dieser neuen Therapieoption behandelt. Mittlerweile liegen Langzeitdaten über 13 Jahre aus einer frühen Phase-I-Studie vor, die die anhaltende Effektivität dieses Ansatzes mit einer Reduktion annualisierter Blutungsraten bei der Hämophilie B belegen:² Sieben der zehn Männer mit Hämophilie B benötigten langfristig nach einer Einzelinfusion eines AAV-Vektors keine Prophylaxe mit Faktor IX (FIX) mehr. Hemmkörper gegen FIX, Thrombosen, persistierende Leberwerterhöhungen oder Todesfälle wurden nicht beobachtet.

Langfristige Faktorexpression

Auch gibt es mittlerweile positive Ergebnisse aus zwei Phase-III-Studien zur Gentherapie bei moderater bis schwerer Hämophilie B (FIX ≤2%). Die 5-Jahres-Daten zu Etranacogen Dezaparvovec sprechen für eine anhaltende FIX-Aktivität von rund 37%; nur einer der 54 Teilnehmer musste wieder auf die Routineprophylaxe zurückgreifen.³ Bei der Hämophilie A sind die Resultate nicht ganz so vielversprechend: Die 5-Jahres-Daten der Phase-III-Studie mit Valoctocogen Roxaparvovec zeigen zwar einen steilen Anstieg der Faktor-VIII(FVIII)-Expression in den ersten sechs Monaten, im weiteren Verlauf aber einen zunächst deutlichen, später langsameren Abfall.⁴ Dennoch benötigten 81% der Teilnehmer bis Ende des fünften Studienjahres keine Prophylaxe mehr. Die Hoffnung, dass eine immunsuppressive Steroidprophylaxe parallel zur Gentherapie die Faktorexpression stabilisieren könnte, erfüllte sich bislang nicht.

Als Nebenwirkungen der Gentherapie nannte Miesbach Infusionsreaktionen, deren Rate bei der Hämophilie B mit 13% niedriger ist als bei der Hämophilie A (37%). Gleiches gilt für die Inzidenz von Leberwerterhöhungen mit 18% bzw. >80%, die jedoch typischerweise gut auf eine Steroidtherapie ansprechen. Die Entwicklung von Hemmkörpern und Thrombosen wurde bislang nie berichtet.

Als ernster bezeichnete Miesbach einzelne Berichte über eine Integration rekombinanter AAV-Vektoren in das menschliche Genom. Bislang entwickelten acht Patienten ein bis elf Jahre nach Gentherapie unterschiedliche solide und hämatologische Tumoren. Eine Insertions-Mutagenese wurde allerdings in keinem Fall belegt. Miesbach wies jedoch auf den kürzlich bekannt gewordenen Fall eines ZNS-Tumors bei einem Kind mit Hurler-Syndrom, einer seltenen lysosomalen Speicherkrankheit, vier Jahre nach Gentherapie hin.⁵ Nachgewiesen wurden die AAV-Integration in der Nähe des PLAG1-Protoonkogens und die anschließende Überexpression über den CMV/CB7-Promoter. Aufgrund dieses Fallberichts forderte Miesbach die enge Überwachung aller Empfänger einer AAV-Gentherapie in Registern unabhängig von der Indikation.

Komplexe Antikoagulation bei Transplantatempfänger:innen

Nach Organ- oder Stammzelltransplantation haben Patient:innen ein hohes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und Blutungen. Prof. Dr. Jan Beyer-Westendorf, Dresden, wies darauf hin, dass die Antikoagulation bei Betroffenen wegen der komplexen Komedikationen und des großen Potenzials für Arzneimittelinteraktionen eine besondere Herausforderung ist. Auch haben sich Vitamin-K-Antagonisten in dieser Situation oft als wenig effektiv erwiesen. Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren (DXI) könnten daher vorteilhaft sein; allerdings ist die Datenlage bislang spärlich.

Im prospektiven nichtinterventionellen Dresdener NOAC-Register werden mittlerweile 59 Transplantatempfänger:innen (Niere, Leber, Lunge, Herz, Stammzellen) seit im Schnitt 44 Monaten nachbeobachtet, berichtete Beyer-Westendorf.⁶ Der am häufigsten eingesetzte DXI war Edoxaban (n=38); 14 Patienten erhielten Apixaban, 7 Rivaroxaban. 29% bekamen die Antikoagulanzien in Standard-, 71% in reduzierter Dosierung. Häufigste Komedikationen mit dem Risiko für relevante Arzneimittelinteraktionen waren Calcineurin-Inhibitoren (n=41), Steroide (n=37) und Ciclosporin (n=17), wobei 51 der 59 Patient:innen mehr als eine dieser Substanzen erhielten. Die Bestimmung der Plasmaspiegel im Follow-up ergab in 37 Fällen zu hohe, in 15 Fällen zu niedrige DXI-Level; daraufhin wurden bei zehn Patienten Dosisanpassungen vorgenommen. Die Therapie mit DXI nahm im Follow-up bis zum geplanten Ende des VTE-Managements allmählich ab.

Der kombinierte kardiovaskuläre Endpunkt umfasste Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, systemische Embolie und VTE. Er betraf sechs Patient:innen, was einer Rate von 3,9/100 Patient:innenjahre (PJ) entspricht. Die Rate schwerer Blutungen nach ISTH betrug ebenfalls 3,9/100 PJ, die der Gesamtmortalität im Follow-up 7,4/100 PJ. Beyer-Westendorf wertete die Ereignisraten als insgesamt niedrig, sodass die DXI-Therapie in diesem speziellen Kollektiv machbar erscheint. Er wies jedoch darauf hin, dass ein Viertel aller DXI-Plasmaspiegel trotz der häufigen Dosisreduktionen zu hoch ausfielen. Die Dosierung von DXI bei Transplantatempfänger:innenn ist demnach nicht einfach, sodass ein Plasmaspiegel-Monitoring sinnvoll erscheint.

Molekulare Mechanismen derCAT-Entstehung

Tumorpatienten haben ein stark erhöhtes Risiko für die Entwicklung von VTE, erinnerte Prof. Dr. Cihan Ay, Wien: Jede fünfte VTE wird im Rahmen einer Krebserkrankung diagnostiziert. Diese krebsassoziierten Thrombosen (CAT) werden laut Ay als eigene Entität betrachtet. Ursächlich für das Auftreten von CAT ist die Interaktion von Tumorzellen und Koagulationssystem: Über die Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren aktivieren Krebszellen das Gerinnungssystem, das seinerseits Tumorwachstum, Metastasierung und Neoangiogenese stimuliert (Abb.1).

Abb. 1:Interaktion zwischen Tumor und Gerinnungssystem bei der CAT-Entstehung

Ein besonders hohes thrombogenes Risiko weisen Pankreaskarzinom, urogenitale Tumoren wie Blasenkrebs und gynäkologische Tumoren wie das Ovarialkarzinom auf. „Doch auch ZNS-Tumoren sind durch ein sehr hohes Thromboserisiko charakterisiert“, berichtete Ay. Im Unterschied zu anderen soliden Tumoren haben VTE bei Patient:innen mit ZNS-Tumoren überraschenderweise eine geringe Plättchenzahl, aber einen hohen Spiegel an löslichem P-Selectin. Als wichtigen Trigger bei der Entstehung dieser VTE identifizierte Ays Arbeitsgruppe das transmembranäre Glykoprotein Podoplanin, das Thrombozyten über den C-Typ-Lektinrezeptor 2 aktiviert. In immunhistochemischen Untersuchungen wiesen Ay und Mitarbeiter bei Gliompatient:innen eine hohe Podoplaninexpression und gleichzeitig intratumorale Thromboyztenaggregate nach.⁷ „Je höher die Podoplaninexpression, umso höher ist auch die Zahl verschlossener Hirngefäße“, berichtete Ay. Gleichzeitig ging ein hoher Podoplaninspiegel mit einer niedrigen Plättchenzahl und einem hohen, auf eine Hyperkoagulabilität hinweisenden D-Dimer-Level einher. Im Mausmodell führte die Injektion Podoplanin-positiver extrazellulärer Vesikel aus Glioblastomzellen zu einer starken Thrombozytenaktivierung.⁸ Für die thrombogene Rolle von Podoplanin sprechen weiterhin In-vitro-Experimente an Podoplanin-exprimierenden Hirntumorzelllinien, in denen die Bildung intravaskulärer Plättchenaggregate durch einen Podoplanin-Inhibitor verhindert werden konnte. Untermauert wird dieses Ergebnis durch Daten von Podoplanin-Knockout-Mäusen, bei denen die Plättchenaggregation ebenfalls verringert ist.⁹

Ein besonders hohes Thromboserisiko von bis zu 30% weisen Gliompatient:innen vom Isocitrat-Dehydrogenase(IDH)-Wildtyp auf, während Patient:innen mit IDH-mutierten Gliomen äußerst selten VTE entwickeln.¹⁰ Der Grund für diesen Unterschied ist bislang noch unklar. In diesem Zusammenhang am intensivsten untersucht wurden Podoplanin und Tissue Factor (TF), deren Gene bei IDH-mutierten Gliomen hypermethyliert und die Expression daher downreguliert ist.¹¹ Auch ergab eine Multivarianzanalyse eine Korrelation zwischen TF-Expression und Zeit bis zur VTE-Entstehung. Die molekularen Mechanismen von CAT und die spezifischen Mechanismen je nach Tumortyp werden mittlerweile besser verstanden, erklärte Ay abschließend. Sie könnten nach seinen Worten Ansätze für eine Präzisionsmedizin bieten, die auf die molekularen Targets in der CAT-Pathogenese abzielen.

Risikoreiche Kombi: SSRI plus Plättchenhemmer

Die Vienna-CAT-BLED-Studie weist auf ein erhöhtes Blutungsrisiko von Krebspatient:innen unter Antidepressivatherapie hin.¹² Die prospektive Kohortenstudie umfasst 1161 Patient:innen überwiegend mit Lungen- (21%), Mamma- (15%) und Pankreaskarzinomen (10%). Bei 56% lag eine metastasierte Erkrankung, bei 62% ein neu diagnostizierter Tumor vor, berichtete Dr. Nikola Vladic, Wien. 218 Teilnehmende (18,8%) nahmen bei Einschluss Antidepressiva ein, unter anderem selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI; 7,8%) sowie Serotonin-Antagonisten und -Reuptake-Inhibitoren (SARI; 6,5%). 16,6% erhielten eine Antiplättchentherapie, 41 von ihnen gleichzeitig ein Antidepressivum.

Während der Nachbeobachtung über median 258 Tage traten bei 113 Patient:innen klinisch relevante Blutungen (CRB) auf. In 60 Fällen handelte es sich um schwere, in 50 Fällen um CRB im Gastrointestinaltrakt (GIT). Auffällig war die höhere Blutungsrate bei Teilnehmenden unter Antidepressivaeinnahme: So betrug die CRB-Rate bei gleichzeitiger Antidepressivatherapie 12,3%, ohne Antidepressiva nur 9,8%. Besonders ausgeprägt war der Unterschied bei CRB im GIT mit 13,2% versus 4,3%, betonte Vladic. In der Multivarianzanalyse ergab sich nur bei SSRI-Einsatz, nicht aber für die übrigen Antidepressiva ein um das Zwei- bis Vierfache erhöhtes Risiko für CRB, schwere Blutungen und CRB im GIT. Bei gleichzeitiger Einnahme von SSRI und Plättchenhemmern stieg das Blutungsrisiko noch weiter auf fast das Fünffache an. Vladic forderte abschließend weitere Studien, um den Zusammenhang zwischen antidepressiver Therapie und Blutungsrisiko genauer abzuklären.