Das neuroendokrine kleinzellige Blasenkarzinom: was nun?

Histologische Subtypen, also kein reines („pure“) Urothelkarzinom, findet man beim muskelinvasiven Blasenkarzinom in bis zu 10% aller Fälle.¹ Histopathologisch sollte der genaue prozentuelle Anteil der Subtypisierung immer im pathologischen Report angegeben werden, da dies eine prognostische und therapeutische Relevanz hat.

Das „reine“ kleinzellige neuroendokrine Blasenkarzinom ist ein sehr aggressiver Subtyp, der nur <1% aller Blasenkarzinome ausmacht. Es ist mit einer schnellen Krankheitsprogression, frühzeitiger Metastasenbildung und hohen Sterblichkeitsraten verbunden.^2,3

Das kleinzellige neuroendokrine Blasenkarzinom betrifft vorwiegend kaukasische Männer im Alter zwischen 60 und 80 Jahren, meist mit einer Vorgeschichte starken Rauchens. Klinische Symptome wie Hämaturie, bildgebende Verfahren und Zystoskopie erlauben keine Vorhersage dieses aggressiven Blasenkrebssubtyps, sodass nur eine histologische Gewebediagnostik die Diagnose eines kleinzelligen neuroendokrinen Blasenkarzinoms ermöglichen kann. Typische immunhistochemische Marker, die auf ein neuroendokrines Blasenkarzinom hinweisen, sind Synaptophysin und AE1/AE3 sowie eine sehr hohe Proliferationsrate (KI-67). In den letzten Jahren wurden auch neue histopathologische Marker, darunter TMPSS-ERG-Fusionen oder ein positiver HPV-Status, als Risikofaktoren für neuroendokrine Blasenkarzinome beschrieben.^4,5

Das aktuelle EAU-ESMO Konsensus Statement zum Management histologischer Subtypen beim Blasenkarzinom empfiehlt beim reinen neuroendokrinen kleinzelligen Blasenkarzinom, aber auch beim Urothelkarzinom mit neuroendokriner Differenzierung ein „multimodales Therapiekonzept“ bestehend aus neoadjuvanter (cis)platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von einer konsolidierenden Lokaltherapie des Primärtumors (Zystektomie oder Radiatio).^6,7 Zudem sollte laut EAU-ESMO Konsensus von einer prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung zur Prävention von Hirnmetastasen abgesehen werden.^6,7 Aufgrund der hohen Chemosensitivität eines neuroendokrinen kleinzelligen Urothelkarzinoms zeigten bereits verschiedene Studien ein signifikant verlängertes tumorspezifisches Überleben und Gesamtüberleben durch eine zusätzliche (cis)platinhaltige neoadjuvante Chemotherapie gegenüber der alleinigen Lokaltherapie des Primärtumors.^8–10 Ein pathologisches Downstaging (≤ypT1N0) konnte in >60% aller Fälle erzielt werden und war, ähnlich wie beim reinen Urothelkarzinom, mit einem verbesserten Outcome assoziiert.¹⁰

Fallpräsentation

Ein 65-jähriger Mann wurde aufgrund einer schmerzlosen Makrohämaturie zur weiteren Abklärung an unsere Abteilung überwiesen. Der Patient wies keine Risikofaktoren wie Rauchen, frühere Strahlentherapie, berufliche Exposition oder familiäre Vorbelastung auf. Zudem waren keine weiteren Vorerkrankungen bekannt. Der Patient war schmerzfrei und zeigte keine B-Symptome wie Gewichtsverlust oder Nachtschweiß; auch wurden keine neurologischen Defizite berichtet.

Nach dem Ausschluss einer Harnwegsinfektion als Ursache der Hämaturie erfolgte eine Zystoskopie, die einen 8cm großen soliden Tumor an der rechten Blasenwand zeigte. Die zytologische Untersuchung des Urins (Spontanurin und Blasenspülung) blieb negativ. In der Folge wurde eine transurethrale Resektion des Tumors (TUR-B) vorgenommen, wobei der Tumor makroskopisch vollständig ins Niveau entfernt werden konnte. Die primäre histologische Untersuchung des Tumorpräparats ergab ein muskelinvasives reines (100%) kleinzelliges neuroendokrines Karzinom der Harnblase (mind. pT2a G3 HG) mit lymphovaskulärer Invasion (LVI). Zudem zeigten sich die Tumorzellen immunhistochemisch positiv für Synaptophysin und AE1/AE3, mit einer hohen Proliferationsrate (KI-67) von 95%.

Die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose durchgeführte Computertomografie (Körperstamm) zeigte weder Lymphknoten- noch viszerale Metastasen (cN0 M0). Zum Ausschluss von Hirnmetastasen wurde zusätzlich auch bei fehlender klinischer Symptomatik ein Schädel-MRT vorgenommen und bestätigte keine Pathologien. Der Patient wies einen ECOG-Performance-Status von 0 auf. Die Kreatininclearance (24-h-Urin) zeigte einen Wert von 98ml/min. Der Patient wurde nach ausführlicher Abklärung als cisplatinfit eingestuft.

Therapieverlauf

Der Patient erhielt im Anschluss im neoadjuvanten Setting vier Zyklen Cisplatin (25mg/m²) und Etoposid (100mg/m²) an den Tagen 1–3 (1 Zyklus = 21 Tage) ohne therapieassoziierte Komplikationen. Das Restaging-CT nach abgeschlossener Chemotherapie zeigte weiterhin keinen Hinweis auf Fernmetastasen. Anschließend erfolgte eine radikale Zystoprostatektomie mit Ileumneoblase sowie bilateraler pelviner Lymphadenektomie (insgesamt 32 tumorfreie Lymphknoten wurden entfernt). Die abschließende histopathologische Untersuchung zeigte ein komplettes pathologisches Ansprechen (pCR) auf die neoadjuvante Chemotherapie ohne Nachweis vitaler kleinzelliger Karzinomanteile in den Lymphknoten oder im Zystoprostatektomiepräparat (ypT0, pN0 (0/32), L0, V0, Pn0, R0). Der intra- und postoperative Verlauf war komplikationslos. Die beiden Ureterschienen wurden planmäßig am 10. und 11. postoperativen Tag entfernt. Das Pouchogramm am 12. postoperativen Tag zeigte kein Extravasat, sodass ebenso der Dauerkatheter aus der Neoblase entfernt werden konnte. Der Zeitraum zwischen TUR-B und Beginn der Chemotherapie betrug 20 Tage. Die radikale Zystoprostatektomie wurde 28 Tage nach Beendigung der vier Zyklen Chemotherapie durchgeführt.

Weiterer Verlauf

In der ersten postoperativen Phase (Blasentraining) kam der Patient bis zum Erlangen des Zielvolumens der Neoblase alle ein bis zwei Wochen ambulant zur Kontrolle (Restharnmessung, Kontrolle des Miktionsprotokolls, venöse Astrupkontrolle). In den ersten zwei Jahren nach Zystektomie erfolgten regelmäßige uroonkologische Kontrollen im Sechs-Monats-Intervall, einschließlich Urinzytologie (Spontanurin bei Neoblase) sowie bildgebender Untersuchungen (Thorax-/Abdomen-CT bei jeder Kontrolle, Schädel-MRT einmal jährlich). Im dritten Nachsorgejahr wurden die Kontrollen auf einmal jährlich festgelegt. Auch sieben Jahre nach der Erstdiagnose eines kleinzelligen neuroendokrinen Blasenkarzinoms ist der Patient weiterhin tumorfrei; die jährlichen bildgebenden Kontrollen zeigten bis dato keinen Hinweis auf ein Lokalrezidiv oder Fernmetastasen.

Fazit

• Ein neuroendokrines kleinzelliges Blasenkarzinom bzw. ein Urothelkarzinom mit neuroendokriner Differenzierung ist sehr selten und darf histologisch nicht übersehen werden.

• Der prozentuale Anteil einer neuroendokrinen Differenzierung sollte immer genau angegeben werden.

• Beim Baseline-Staging sollte neben der Standardbildgebung zudem ein Schädel-MRT/CT zum Ausschluss von Hirnmetastasen erfolgen.

• Die alleinige Lokaltherapie ist der multimodalen Therapie (Chemotherapie + Lokaltherapie) unterlegen.

• Das multimodale Therapiekonzept besteht zumeist aus 4 Zyklen (cis)platinhaltiger Chemotherapie (Cisplatin/Etoposid oder Carboplatin/Etoposid) gefolgt von einer konsolidierenden Lokaltherapie des Primärtumors (radikale Zystektomie/Radiatio).

• Bei Patienten mit fehlenden Fernmetastasen kann bei gutem Ansprechen auf die multimodale Therapie (pathologisches Downstaging) auch bei lokal fortgeschrittenem Befund ein Langzeitüberleben erzielt werden.