Neue Standards für follikuläres Lymphom und Mantelzelllymphom

Durch neue immunbasierte und zielgerichtete Therapien befindet sich die Therapielandschaft der indolenten Lymphome im Wandel. Beim follikulären Lymphom (FL) setzen neue Antikörperkombinationen ab der Zweitlinie Maßstäbe, beim Mantelzelllymphom (MCL) rücken BTK-Inhibitoren und chemofreie Konzepte in den Vordergrund. Entscheidend ist zunehmend die risikoadaptierte Auswahl der Therapie nach Biologie, Alter und Komorbiditäten.

Follikuläres Lymphom: neue Rezidivstandards

Das follikuläre Lymphom ist mit etwa 20–35% aller Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) das häufigste niedrigmaligne Lymphom.¹ Klinisch reicht das Spektrum von langjährig indolenten Verläufen bis zu früh therapiebedürftiger, rasch progredienter Erkrankung. Ein Progress innerhalb von 24 Monaten nach Erstlinientherapie (POD24) definiert bei ca. 20% der Patient:innen eine Hochrisikokonstellation mit deutlich eingeschränktem Gesamtüberleben und stellt eine therapeutische Herausforderung dar.²

STIL und GALLIUM: Bedeutung klassischer Chemotherapie nimmt ab

Studien wie STIL und GALLIUM zeigten in der Erstlinie fortgeschrittener Stadien Vorteile von Bendamustin gegenüber CHOP in Kombination mit einem Anti-CD20-Antikörper hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens.^3,4 Die Erhaltungstherapie mit Rituximab (PRIMA) bzw. Obinutuzumab (GALLIUM) über zwei Jahre verlängerte das PFS.^5,4 Angesichts zahlreicher laufender Studien mit bispezifischen CD20/CD3-Antikörpern in der Mono- wie auch der Kombinationstherapie zeichnet sich jedoch ab, dass die Bedeutung klassischer Chemotherapie auch in der Erstlinie langfristig abnehmen wird.^6–9

InMIND und EPCORE FL-1: Paradigmenwechsel

Während erneute Immunchemotherapie oder Lenalidomid/Rituximab (R²) lange Zeit zentrale Standardoptionen im Rezidiv waren, werden diese zunehmend durch neue immunbasierte Kombinationen abgelöst.¹⁰

Mit der randomisierten Phase-III-Studie InMIND konnte gezeigt werden, dass die Addition des Anti-CD19-Antikörpers Tafasitamab zu R² ab der Zweitlinie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens führt, mit konsistenten Effekten auch in klinisch relevanten Subgruppen.¹¹

Einen weiteren Meilenstein stellt die Phase-III-Studie EPCORE FL-1 dar, die auf dem ASH-Kongress 2025 präsentiert wurde.¹² Der CD20/CD3-bispezifische Antikörper Epcoritamab in Kombination mit Rituximab und Lenalidomid (E+R²) war R² allein hinsichtlich der Gesamtansprechrate, der Komplettremissionsrate (ORR: 95,7% vs. 81,0%; CR: 74,5% vs. 43,3%) und des progressionsfreien Überlebens signifikant überlegen (HR: 0,21) (Abb.1).¹² Die Vorteile zeigten sich auch bei Hochrisikopatient:innen, einschließlich POD24 und doppelt refraktärer Erkrankung. InMIND und EPCORE FL-1 definieren damit einen klaren Paradigmenwechsel.

Durch die neuen Therapieoptionen verlieren die Hochdosischemotherapie und die autologe Stammzelltransplantation für jüngere POD24-Patient:innen auch in Hinblick auf Langzeittoxizitäten wie tMDS/tAML im ersten Rezidiv an Bedeutung.¹³

Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapien erreichen beim rezidivierten/refraktären FL ab der Dritt- (Tisagenlecleucel, Lisocabtagen Maraleucel) bzw. Viertlinie (Axicabtagen Ciloleucel) hohe und teils sehr langlebige Remissionen, auch bei Hochrisikokonstellationen.^14–16

Bispezifische CD20/CD3-Antikörper wie Mosunetuzumab, Epcoritamab und Odronextamab zeigen als Monotherapie nach mindestens zwei Vortherapien ebenfalls hohe Ansprechraten bei überschaubarem CRS-Risiko.^17–19

Fazit

Angesichts der vielen Therapiemöglichkeiten im Rezidiv muss die optimale Sequenzierung patient:innenindividuell erfolgen und ist Gegenstand aktueller Forschung.

Mantelzelllymphom: BTK-Inhibitoren in der Erstlinie und neue Konzepte

Das Mantelzelllymphom (MCL; 5–7% aller NHL) ist durch eine ausgeprägte biologische Heterogenität gekennzeichnet. Hochrisikomerkmale wie TP53-Aberrationen, blastoide oder pleomorphe Morphologie sowie eine hohe Proliferationsrate (Ki-67>30%) sind bei ca. 20% der Patient:innen mit einem aggressiven Verlauf und deutlich verkürztem Überleben assoziiert.²⁰

TRIANGLE: BTKi in der Erstlinie

In den letzten Jahren haben sich die BTK-Inhibitoren (BTKi) in der Erstlinie des MCL etabliert. Für jüngere und fitte Patient:innen bis etwa 70 Jahre hat die TRIANGLE-Studie ein BTK-Inhibitor-basiertes Behandlungskonzept (Ibrutinib) in Kombination mit Immunchemotherapie (R-CHOP R-DHAP) als neuen Standard definiert.²¹

Die konsolidierende Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation ist kein Standard mehr und kann heute nur bei wenigen Patient:innen mit Hochrisikomerkmalen (KI67 >30% bzw. 50%, blastoid/pleomorph) individuell diskutiert werden, da auch bei TP53-Aberrationen kein Benefit gezeigt werden konnte.²²

Die Studie ECOG-ACRIN EA4151 belegt zudem, dass im NGS MRD-negative Patient:innen nach Induktion nicht von einer zusätzlichen Hochdosistherapie profitieren.²³

STIL und ENRICH: ältere Patient:innen

Bei älteren Patient:innen stehen aktuell mehrere Erstlinienoptionen zur Verfügung. Während R-Bendamustin auf Basis der STIL-Studie lange Standard war, zeigte die ENRICH-Studie ein vergleichbares progressionsfreies Überleben (PFS) unter Rituximab/Ibrutinib bei unterschiedlichem Toxizitätsprofil.^3,24 VR-CAP erzielt bei Anthrazyklin-fitten Patient:innen durch die Gabe von Bortezomib statt Vincristin einen Überlebensvorteil (OS) gegenüber R-CHOP.²⁵

ECHO: neue Triplet-Kombination

Bei älteren, aber fitten Patient:innen stellt die Triplet-Kombination aus dem Zweitgenerations-BTKi Acalabrutinib und R-Bendamustin analog zur ECHO-Studie seit 2025 eine neue Option dar und führt zu einer Verlängerung des PFS gegenüber alleiniger Immunchemotherapie (Abb.2).²⁶ Der Vorteil insbesondere bei biologischem Hochrisiko muss jedoch gegen die höhere Toxizität der Dreifachkombination individuell abgewogen werden.²⁷

BOVen: Zanubrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax

Die auf dem ASH-Kongress 2025 vorgestellte Phase-II-Studie BOVen untersuchte die chemofreie Kombination aus Zanubrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax bei 50 zuvor unbehandelten älteren oder komorbiden Patient:innen.²⁸

Nach 25 Monaten medianer Beobachtungszeit lag die 2-Jahres-PFS-Rate bei 86% (95% CI: 77–97) und die 2-Jahres-OS-Rate bei 92% (95% CI: 84–100). Auch bei 25 Patient:innen mit TP53-mutiertem Hochrisiko-MCL erreichte das BOVen-Triplet eindrucksvolle Ansprechraten (ORR: 96%/CRR: 88%) und eine 2-Jahres-PFS-Rate von 72% (95% CI: 56–92) sowie eine 2-Jahres-OS-Rate von 76% (95% CI: 61–95).²⁹

Das hohe Ansprechen sowie die hohe MRD-Negativitätsraten bei dieser oft chemorefraktären Subgruppe unterstreichen das Potenzial dieses Ansatzes als gezielte Erstlinientherapie.

TrAVeRse: jüngere Patient:innen

Dass die chemofreie Erstlinientherapie perspektivisch auch für jüngere Patient:innen relevant sein könnte, zeigt die Phase-II-Studie TrAVeRse, in der die Kombination von Acalabrutinib, Venetoclax und Rituximab (AVR) bei 108 Patient:innen ≥18 Jahre unabhängig vom Risikoprofil untersucht wird.³⁰

Bei einem noch kurzen medianen Beobachtungszeitraum von 10,5 Monaten und überwiegend noch laufender Induktionstherapie sind die auf dem ASH-Kongress 2025 präsentierten Ergebnisse mit einer Gesamtansprechrate von 95,4% und einer CR-Rate von 53,7% vielversprechend.³⁰

MRD-gesteuerte Therapieansätze

MRD-gesteuerte Therapieansätze werden aktuell in prospektiven Studien, darunter auch BOVen und TrAVeRse, evaluiert und könnten zukünftig die Dauer und Steuerung wesentlich beeinflussen.

CARMAN: CAR-T-Zell-Therapie

Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapien wie Brexucabtagen Autoleucel und Lisocabtagen Maraleucel erzielen ab dem zweiten Rezidiv und nach BTKi-Versagen hohe Remissionsraten auch bei Hochrisikopatient:innen.^31,32 Daher sollte bei allen Patient:innen im Rezidiv die Option auf eine CAR-T-Zell-Therapie geprüft werden. Bei Hochrisiko-MCL wird der Stellenwert der CAR-T-Zell-Therapie in der Erstlinie aktuell in der CARMAN-Studie geprüft.³³

BTK-Inhibitoren

Nichtkovalente BTK-Inhibitoren wie Pirtobrutinib, BCL2-Inhibitoren (Venetoclax/Sonrotoclax) sowie bispezifische Antikörper wie z.B. Glofitamab erweitern das therapeutische Spektrum derzeit v.a. in der Monotherapie, stellen jedoch auch attraktive Kombinationspartner sowohl in der Erstlinie wie auch im Rezidiv dar.^34–37

Ausblick

Sowohl beim FL als auch beim MCL verliert die klassische Chemotherapie zunehmend an Bedeutung. Zukünftige Therapiestrategien erfordern eine konsequent individualisierte Therapieentscheidung auf Basis des biologischen Risikoprofils, des Alters und relevanter Komorbiditäten, um Wirksamkeit und Verträglichkeit optimal auszubalancieren.

Literatur: