Neue Behandlungsoptionen beim tripelnegativen Mammakarzinom

Jatros

Autor:

FA Dr. Christoph Suppan

Klinische Abteilung für Onkologie LKH-Univ.-Klinikum Graz E-Mail: christoph.suppan@klinikum-graz.at

11.07.2019

Das tripelnegative Mammakarzinom ist im Vergleich zu den anderen Subtypen nicht zuletzt wegen seiner Heterogenität mit einer schlechteren Prognose, einem medianen Gesamtüberleben („overall survival“, OS) von 10–13 Monaten im metastasierten Setting und den bis dato geringeren Therapieoptionen vergesellschaftet.1 Licht ins Dunkel brachten in den vergangenen Jahren neue Substanzklassen, die vielversprechende Daten liefern und in der Folge in einem kurzen Überblick dargestellt werden sollen. <hr /> <h2>Biomarker für Ansprechen auf Immuntherapie gesucht</h2> Erste Daten zu &bdquo;Programmed cell death 1 ligand 1“(PD-L1)-Inhibitoren als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie zeigten bereits ein gutes Ansprechen bei kleinen Patientenzahlen. Vergangenes Jahr wurde mit IMpassion-130 die erste Phase-III-Studie präsentiert, die nab- Paclitaxel in Kombination mit dem PD-L1- Inhibitor Atezolizumab versus Placebo als Erstlinientherapie im metastasierten Setting untersucht. Sowohl hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (&bdquo;progression- free survival“, PFS) als auch des OS zeigte sich in der PD-L1-positiven Patientenpopulation ein deutlicher Benefit. Die PD-L1-Positivität ≥ 1 % auf den Immunzellen wurde in weiterer Folge als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf diese Therapiekombination definiert, unabhängig vom &bdquo;Breast cancer“(BRCA)-1/2-Mutationsstatus.2 Aber ist es der geeignete Biomarker, auch unter der Berücksichtigung, dass nur etwa 40 % der Patientinnen in IMpassion- 130 als PD-L1-positiv definiert waren? Schließlich ist es eine Subgruppe der PD-L1-positiven Population, die einen klinischen Benefit von einer immuntherapeutischen Behandlung zu haben scheint, während ein klinisches und radiologisches Ansprechen auch bei PD-L1-negativen Patientinnen bereits gezeigt werden konnte. Andere prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf Immuntherapie wie Gensignaturen, Tumor-infiltrierende Lymphozyten, Tumormutationslast oder Mikrosatelliteninstabilität sind deswegen Inhalt zahlreicher Studien.3 Weitere Überlegungen gibt es sowohl zu Immuntherapie als Monosubstanz, wo insbesondere bei jenen Patientinnen, die nicht oder kaum vorbehandelt waren, ein gutes Ansprechen gezeigt wurde, als auch zu geeigneten Kombinationspartnern wie Anthrazyklinen, Gemcitabinen, Cyclophosphamid, anderen Taxanen oder Platinsalzen, die unterschiedliche Effekte auf das Immunsystem haben. Vor allem die Möglichkeit von Biopsien, um sowohl Tumoransprechen als auch Veränderungen im Mikromilieu zu verschiedenen Zeitpunkten zu detektieren, macht die Anwendung nun auch im präund postoperativen Setting spannend und soll dazu beitragen, neue Biomarker für eine bessere Patientenselektion zu finden. <h2>Erweiterung der Standardchemotherapie durch Carboplatin?</h2> Im präoperativen Setting ist das Erreichen einer pathologisch kompletten Remission (pCR) primärer Endpunkt in zahlreichen Studien. Eine wesentliche Rolle spielt die Erweiterung der Standardchemotherapie durch Carboplatin, wie inzwischen drei große Studien untersucht haben. In der GeparSixto-Studie kam es zur Erhöhung der pCR sowie zu einer Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (&bdquo;disease-free survival“, DFS) durch die Zugabe von Carboplatin, wobei in dieser Studie der Standardchemotherapie- Arm kritisiert wurde.4 Höhere pCR-Raten durch zusätzliches Carboplatin in der Phase-II-Studie CALGB-40603 haben sich nicht in einem DFS-Benefit nach drei Jahren wiedergespiegelt, wenn man die Patientinnen mit und ohne Carboplatin miteinander verglichen hat.5 Die Phase-III-Studie BrighTNess hat zusätzlich zu Standardchemotherapie und Carboplatin auch die Zugabe von Velaparib, einem Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor, untersucht. Unterschiede in Hinblick auf die pCR-Rate zeigten sich auch hier zugunsten der Zugabe von Carboplatin, wobei ein Benefit im DFS nicht bestätigt wurde.6 Allen drei Studien gemeinsam ist die Tatsache, dass sie nicht auf einen OS-Vorteil angelegt und die Grad-3/4-Toxizitäten in den Carboplatin- Armen deutlich höher waren. Für Patientinnen, die durch die präoperative Therapie keine pCR erreicht haben, stellt Capecitabin eine Option im adjuvanten Setting zur Risikoreduktion dar. Patientinnen mit Resttumor im Operationspräparat erhielten acht Zyklen Capecitabin als adjuvante Therapie und hatten im Vergleich zur Kontrollgruppe einen Vorteil hinsichtlich des DFS (69,8 % vs. 56,1 %; Hazard-Ratio [HR]: 0,58; 95 % Konfidenzintervall [CI]: 0,39–0,87) und OS (78,8 % vs. 70,3 %; HR: 0,52; 95 % CI: 0,30–0,90).7 <h2>Was können die PARP-Inhibitoren?</h2> Eine neue Substanzklasse bei Vorliegen einer BRCA-1/2-Mutation stellen die PARP-Inhibitoren dar. Die PARP sind eine Familie von Proteinen, die unter anderem in der Reparatur von Einzelstrangbrüchen der DNA eine Rolle spielen. Durch Inhibition von PARP kommt es in weiterer Folge zu Doppelstrangbrüchen, die mithilfe homologer Rekombination repariert werden. Bei Tumorzellen in BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen fehlen Komponenten der homologen Rekombinationsreparatur meist und es kommt bei zunehmender genomischer Instabilität schließlich zur Apoptose der Tumorzellen. Während Patientinnen mit einer BRCA-1-Mutation häufig ein tripelnegatives Mammakarzinom entwickeln, sind BRCA2-Mutationsträgerinnen eher vom Auftreten Hormonrezeptor-positiver Mammakarzinome betroffen.8, 9 Einzug in die Klinik fand bereits der PARP-Inhibitor Olaparib, der zuerst in der Behandlung des metastasierten Ovarialkarzinoms zugelassen wurde. Die Phase-III-Studie OlympiAD bestätigte die Wirksamkeit dieser Substanz beim fortgeschrittenen Mammakarzinom mit BRCA1- oder BRCA2-Mutation. In dieser Studie wurden 302 Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation, die ≤ 2 Therapielinien im metastasierten Setting erhalten haben, zu Olaparib versus Behandlung nach Wahl des Arztes randomisiert. Das PFS – primärer Endpunkt dieser Studie – konnte von 4,2 auf 7,0 Monate signifikant verlängert werden (HR: 0,58; 95 % CI: 0,43–0,80; p < 0,001). Ein signifikanter Vorteil im OS konnte nicht demonstriert werden, jedoch war die Studie dafür auch nicht gepowert. In der Olaparib-Gruppe war die häufigste Grad-1/2-Nebenwirkung Übelkeit, die häufigste Grad-3-Nebenwirkung Anämie, wobei im Vergleich zur Standardtherapie insgesamt weniger Grad-3-Nebenwirkungen auftraten.10 Interessante Daten zu Talazoparib Ein weiterer Vertreter dieser Substanzklasse ist Talazoparib, das in der Phase-III-Studie EMBRACA untersucht wurde. Neben der PARP-Inhibition ist diese Substanz gekennzeichnet durch ein etwa 100-fach höheres Potenzial des sogenannten PARP-Trappings, also des Verhinderns der Dissoziation der PARP-1/2-Enzyme von der DNA. Es wurden 431 Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und BRCA-Keimbahnmutation in Talazoparib versus Behandlung nach Wahl des Arztes randomisiert. Das PFS wurde von 5,6 auf 8,6 Monate signifikant verlängert (HR: 0,54; 95 % CI: 0,41–0,71; p < 0,001), während zum Zeitpunkt der Analyse das mediane OS mit 22,3 Monaten (95 % CI: 18,1– 26,2) versus 19,5 Monate (95 % CI: 16,3– 22,4) im Standardtherapiearm nicht signifikant länger war. Häufigste Nebenwirkungen im Talazoparib-Arm waren Anämie, Fatigue und Übelkeit. Hämatologische Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten bei 55 % der Patientinnen im Talazoparib-Arm und bei 38 % im Standardtherapiearm auf.11 Spannende Daten zu Talazoparib im neoadjuvanten Setting gab es auf der Jahrestagung der Amercian Society of Clinical Onocology 2018: Von 20 Patientinnen mit BRCA-Mutation und klinischem Tumorstadium I–III erreichten 53 % eine pCR durch die Monotherapie mit Talazoparib.12 Erfolg versprechend sind auch mögliche Kombinationen mit Checkpoint-Inhibitoren, die demnächst präsentiert werden sollen. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Waks AG et al.: Breast cancer treatment: A review. JAMA 2019; 321(3): 288-300 2 Schmid P et al.: Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018; 379(22): 2108-21 3 Tarantino P et al.: Defining the immunogram of breast cancer: a focus on clinical trials. Expert Opin Biol Ther 2019; 19(5): 383-85 4 von Minckwitz G et al.: Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2014; 15(7): 747-56 5 Sikov WM et al.: Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dosedense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 2015; 33(1): 13-21 6 Loibl S et al.: Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19(4): 497-509 7 Masuda N et al.: Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med 2017; 376(22): 2147-59 8 Couch FJ et al.: Inherited mutations in 17 breast cancer susceptibility genes among a large triple-negative breast cancer cohort unselected for family history of breast cancer. J Clin Oncol. 2015; 33(4): 304-11 9 Larsen MJ et al.: Classifications within molecular subtypes enables identification of BRCA1/BRCA2 mutation carriers by RNA tumor profiling. PLoS One 2013; 8(5): e64268 10 Robson M et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2017; 377(6): 523-33 11 Litton JK et al.: Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2018; 379(8): 753-63 12 Litton JK et al.: Neoadjuvant talazoparib for early stage breast cancer patients with a BRCA mutation. ASCO 2018; abstract 508 </div>

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