Myelodysplastische Neoplasien: personalisierte therapeutische Strategien

Fortschritte im molekularen Verständnis der myelodysplastischen Neoplasien (MDS) haben die Entwicklung personalisierter Therapieansätze ermöglicht, die die Prognose der Patient:innen verbessern und die Lebensqualität erhöhen. Dieser Übersichtsartikel beleuchtet die neuesten therapeutischen Entwicklungen und Strategien für sowohl Niedrigrisiko- als auch Hochrisiko-MDS-Patient:innen und betont die Bedeutung individualisierter Behandlungspläne in der modernen Hämatologie.

Seit der WHO-Klassifikation 2022 wird der Begriff «myelodysplastische Neoplasien» verwendet, allerdings die Abkürzung «MDS» beibehalten;¹ in der ICC-Klassifikation wird aber noch immer von myelodysplastischen Syndromen gesprochen – die neuere Terminologie kann als «MyeloDysplaStische Neoplasien» gelesen werden, um noch mit der Abkürzung übereinzustimmen.

MDS sind eine heterogene Gruppe klonaler Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die durch eine dysplastische und ineffektive Hämatopoese gekennzeichnet sind. Dies führt zu unterschiedlich ausgeprägten peripheren Zytopenien (mit meist Leitbefund einer Anämie) und einem erhöhten Risiko für eine Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML). Die personalisierte Medizin, gestützt auf molekulare Erkenntnisse, revolutioniert zunehmend die therapeutischen Möglichkeiten und ermöglicht personalisierte Therapieansätze.

Diagnose und Epidemiologie

Epidemiologische Daten zeigen, dass etwa 60–70% der MDS-Fälle als Niedrigrisiko-MDS (LR-MDS) nach dem revidierten Internationalen Prognostischen Scoring-System (IPSS-R) eingestuft werden. Patient:innen mit LR-MDS weisen oft asymptomatische Zytopenien auf, benötigen jedoch eine engmaschige Überwachung aufgrund des Progressionspotenzials. Die molekulare Risikostratifizierung, einschliesslich somatischer Mutationen und des klonalen Hämatopoese-Risiko-Scores (CHRS), verbessert die prognostische Genauigkeit durch Identifizierung hochrisikoreicher genetischer Veränderungen. Diese Stratifizierung ist entscheidend für therapeutische Entscheidungen und frühzeitige Interventionen bei Patient:innen mit hoher Progressionswahrscheinlichkeit (Abb. 1 und 2).^2,3

Aktuelle Therapielandschaft

Die Behandlung von MDS richtet sich neben dem Alter, dem Allgemeinzustand und Komorbiditäten nach Risiko-Scores, wobei sich die therapeutischen Ziele zwischen Niedrig- und Hochrisikopatient:innen unterscheiden.

Für LR-MDS wird empfohlen:

• Verringerung der Zytopenien und Verminderung oder Vermeidung einer Transfusionsabhängigkeit

• Steigerung der Lebensqualität durch supportive Massnahmen wie u.a. die Gabe von Erythrozytentransfusionen und die Eisenchelation

• Einsatz von Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) zur Anämiekorrektur

Für Hochrisiko(HR)-MDS:

• Fokus auf die Veränderung des Krankheitsverlaufs und Verhinderung der Progression zur AML

• Hypomethylierende Substanzen (HMA) wie Azacitidin und Decitabin als Standard-Erstlinientherapie

• Allogene Stammzelltransplantation als potenziell kurative Option, eingeschränkt durch Alter und Komorbiditäten der Patient:innen

Trotz dieser Behandlungen bleibt die Prognose für HR-MDS-Patient:innen ungünstig, mit einer medianen Gesamtüberlebenszeit von oft weniger als zwei Jahren nach HMA-Therapie, was den Bedarf an effektiveren und besser verträglichen Therapien unterstreicht.

Neue Therapien und Konzepte

Frühzeitige Intervention bei Prä-MDS

Die Identifizierung von Zuständen wie CHIP und CCUS eröffnet neue Interventionsmöglichkeiten.

Personen mit CHIP tragen somatische Mutationen ohne manifeste Zytopenien, während CCUS-Patient:innen ungeklärte Zytopenien mit klonalen Mutationen aufweisen, jedoch ohne Nachweis von morphologischen Dysplasien. Beide Zustände sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von MDS, AML und kardiovaskulären Erkrankungen verbunden.

Aktuelle Studien untersuchen Überwachungsstrategien und frühzeitige therapeutische Interventionen, um den Krankheitsausbruch zu verzögern oder zu verhindern. Patient:innen mit einer Hochrisiko-CCUS haben einen ähnlichen Verlauf wie Patient:innen mit einem Niedrigrisiko-MDS.^2,3

Hier werden aktuell Strategien wie die hoch dosierte Gabe von Vitamin C bei TET2-mutierten CCUS und MDS,⁴ der frühzeitige Einsatz von Enasidenib (Phase-I-Studie),⁵ Canakinumab (Phase-II-Studie)⁶ sowie Metformin untersucht, das möglicherweise eine Rolle bei CHIP/CCUS mit einer DNMT3A-R882-Mutation spielen könnte (Phase-II-Studie).⁷ Die Ergebnisse hierzu stehen aus.

NR-MDS: zielgerichtete Therapien

Luspatercept und ähnliche Substanzen

• Luspatercept dient als «ligand trap» für Aktivin-Rezeptoren und moduliert die TGF-β-Signalgebung zur Förderung der Erythropoese.

• Die Studien MEDALIST⁸ und COMMANDS⁹ zeigten eine signifikante Reduktion des Transfusionsbedarfs und eine Verbesserung des Hämoglobinspiegels bei Niedrigrisiko-MDS-Patient:innen mit Ringsideroblasten und/oder SF3B1-Mutation.

• In der Phase-III-Studie ELEMENT-MDS wird der frühzeitige Einsatz von Luspatercept oder EPO vor Transfusionsabhängigkeit untersucht.¹⁰

• Eine neuere Substanz ist Elritercept (KER-050). In der Phase-II-Studie KER050-MD-201 konnten sehr gute Ansprechraten bei LR-MDS auch mit hohem Transfusionsbedarf gezeigt werden.¹¹

Lenalidomid

• Immunmodulatorisches Medikament mit besonderer Wirksamkeit bei Patient:innen mit del(5q)-Mutation

• In der MDS-004-Studie konnte ein hohe Rate an Transfusionsunabhängigkeit gezeigt werden.¹²

• In der Phase-III-Studie SintraREV konnte auch eine Effektivität für einen frühen Einsatz von Lenalidomid gezeigt werden.¹³

Imetelstat

• Imetelstat ist ein Telomerase-Inhibitor, der anhand der Daten der Phase-III-Studie IMerge¹⁴ in den USA bei Patient:innen mit NR-MDS und Transfusionsabhängigkeit zugelassen wurde, die auf ESA entweder kein Ansprechen zeigen oder im Therapieverlauf refraktär sind.

• Auf der Jahrestagung 2024 der EHA wurden nun erweiterte Daten der Studie gezeigt, die auch noch nach einem Jahr bei immerhin noch 18% der Teilnehmenden (im Vergleich zu 2% bei Placebo) eine Transfusionsunabhängigkeit zeigten.

HR-MDS: innovative Ansätze

IDH-Inhibitoren

• Bei etwa 3–12% der MDS-Patient:innen findet sich eine IDH-Mutation, die als Driver-Mutation für den Übergang in eine AML gilt und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist.^15–17 Ivosidenib (IDH1) und Enasidenib (IDH2) sind in den USA von der FDA zur Therapie bei AML zugelassen.

• Wirkstoffe wie Ivosidenib (IDH1-Inhibitor) und Enasidenib (IDH2-Inhibitor) zeigen vielversprechende Ergebnisse und werden in weiteren Studien u.a. in Kombination mit HMA untersucht.^18,19

RARA-gerichtete Therapien

• Bei etwa 50% der MDS-Patient:innen findet sich eine RARA-Überexpression.

• Aktuell wird der RARA-Agonist Tamibaroten in Kombination mit Azacitidin im Rahmen einer Phase-III-Studie bei neu diagnostiziertem HR-MDS untersucht.²⁰ Die Ergebnisse hierzu stehen aus. In einer Phase-II-Studie bei Patient:innen mit AML konnte ein komplettes Ansprechen bei 61% der Patient:innen gezeigt werden.²¹

Eltanexor (KPT-8602) und«second generation» HMA

• Eltanexor, ein selektiver Inhibitor des nuklearen Exports, zeigt Aktivität bei HMA-refraktärem MDS.²²

• Neue HMA mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften werden entwickelt, um Resistenzen zu überwinden und die Wirksamkeit zu steigern.^23,24

CPX-351 (Vyxeos)

• In einer Phase-II-Studie konnte bei transplantationsfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem HR-MDS und CMML eine Ansprechrate von 87% erreicht werden, wobei 94% der Patient:innen eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben.²⁵

• Aktuell laufen weitere Studien bei neu diagnostiziertem MDS und bei MDS nach HMA-Versagen.^26,27

BCL2-Inhibitoren

• BCL2 wird in hämatologischen Neoplasien überexprimiert, was invers mit dem Ansprechen auf HMA und dem Überleben korreliert. Der überwiegende Anteil an Studien liegt hier bisher für die AML vor.²⁸

• Es erfolgen nun auch zunehmend Untersuchungen bei MDS und CMML.^29,30 Weitere Phase-II/III-Studien laufen gerade.^31,32

Zukünftige Perspektivenund Schlussfolgerung

Die Behandlung von MDS befindet sich im Wandel, angetrieben durch molekulare Diagnostik und zielgerichtete Therapien. Personalisierte Ansätze, basierend auf genetischen und epigenetischen Profilen, versprechen verbesserte Überlebensraten und eine höhere Lebensqualität für die Patient:innen.

Zukünftige Forschung sollte sich auf die Integration neuer Wirkstoffe in Standardtherapien, die Optimierung von Kombinationstherapien und die Identifikation prädiktiver Biomarker konzentrieren. Zudem könnten frühzeitige Interventionen bei Prä-MDS-Zuständen das Management myeloischer Neoplasien grundlegend verändern.

Literatur: