Molekulare Diagnostik als klinischer Standard

Die neue Ära der Präzisionsonkologie: Molekulare Diagnostik wird bei hepatobiliären Malignomen wie dem Cholangiokarzinom und dem hepatozellulären Karzinom zum neuen klinischen Standard. Der folgende Bericht erklärt diesenParadigmenwechsel.

In der Behandlung hepatobiliärer Malignome hat in den letzten Jahren ein grundlegender Paradigmenwechsel stattgefunden. Was früher als klinisch weitgehend homogene Entität mit begrenzten Therapieoptionen galt, präsentiert sich heute als Paradebeispiel für die moderne Präzisionsonkologie. Im Rahmen der OeGHO-Frühjahrstagung 2026 in Bregenz herrschte Einigkeit: Die umfassende molekulare Charakterisierung ist nicht mehr nur eine akademische Option, sondern der klinische Standard, der über das Schicksal und die therapeutische Stratifizierung unserer Patient:innen entscheidet.

Cholangiokarzinom: das Erfordernis des „upfront profiling“

Biliäre Tumoren (BTC) zeichnen sich durch eine ausgeprägte genetische Heterogenität aus, wobei sich das Mutationsspektrum signifikant zwischen intrahepatischen (iCCA) und extrahepatischen Cholangiokarzinomen (eCCA) und Gallenblasenkarzinomen (GBC) unterscheidet. Die aktuelle Evidenz und die ESMO-Leitlinien (Interim-Update 2025) fordern daher ein frühzeitiges, umfassendes molekulares Profiling („upfront molecular profiling“) für alle Patient:innen im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium (Abb.1).

FGFR2-Alterationen: Fusion/Rearrangement (ESCAT Level I-B)

Eine der zentralen therapeutischen Zielstrukturen beim iCCA sind FGFR2-Alterationen, die in etwa 10–15% der Fälle auftreten. Hierbei ist die präzise diagnostische Unterscheidung zwischen einer Genfusion und einem Rearrangement von essenzieller Bedeutung. Während ein Rearrangement jede strukturelle Umlagerung des Gens beschreibt, definiert eine Fusion die Entstehung eines spezifischen chimären Gens, das meist zu einer ligandenunabhängigen Dimerisierung und somit zu einer konstitutiven onkogenen Aktivierung führt.

In der diagnostischen Praxis zeigt sich eine klare Überlegenheit RNA-basierter Next-Generation-Sequencing(NGS)-Verfahren gegenüber rein DNA-basierten Ansätzen. DNA-NGS kann Genfusionen übersehen, wenn die Bruchpunkte in großen intronischen Regionen liegen, die nicht vom Panel abgedeckt werden. Studien belegen, dass die Detektionsrate durch RNA-basiertes NGS signifikant höher liegt (Referenzmethode), während die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zwar eine hohe Sensitivität für Rearrangements aufweist, jedoch keine Aussage über den Fusionspartner oder die funktionelle Relevanz der Fusion zulässt. Ideal ist daher eine kombinierte DNA- und RNA-Sequenzierung, um die maximale therapeutische Konsequenz für Patient:innen zu ziehen.

IDH1, BRAF und HER2: breite Palette an Zielstrukturen

Neben FGFR2 ist die IDH1-Mutation am Hotspot R132 mit einer Prävalenz von etwa 10% beim iCCA ein hochgradig relevanter Biomarker (ESCAT-Level I-A). Die Akkumulation des Onkometaboliten D-2-Hydroxyglutarat führt hierbei zu epigenetischen Veränderungen und einem Differenzierungsblock der Tumorzellen. Auch BRAF^V600E-Mutationen (ESCAT-Level I-B), die als RAS-unabhängige Monomere fungieren, sind mittels NGS als Standard-Targets zu erfassen.

Ein besonderes Augenmerk gilt derzeit der HER2-Überexpression bzw. -Amplifikation (ESCAT-Level I-B), die vor allem beim Gallenblasenkarzinom in 10–20% der Fälle nachgewiesen wird. Die Herausforderung liegt hier in der fehlenden Standardisierung des IHC-Scoring-Systems für BTC; oft werden Kriterien des Magenkarzinoms herangezogen. Klinische Daten wie die der HERIZON-BTC-01-Studie zu Zanidatamab unterstreichen jedoch das enorme Potenzial einer HER2-gerichteten Therapie bei entsprechender Amplifikation.

Weitere wichtige Zielstrukturen für zielgerichtete Therapien sind BRCA1, BRCA2, PALB2 und die sehr seltenen RET-und NTRK-Fusionen.

Die Rolle der Liquid Biopsy: Möglichkeiten und Limitationen

Die Flüssigbiopsie (Liquid Biopsy) hat sich als wertvolles Instrument etabliert, stößt jedoch bei der Primärdiagnostik von FGFR2-Fusionen an ihre Grenzen. In der Guardant360-Studie (Berchuck et al.) zeigte sich für FGFR2-Fusionen lediglich eine Rate der Übereinstimmung von 18% zwischen cfDNA und Gewebebiopsie. Dies ist primär auf die enorme Vielfalt der Fusionspartner zurückzuführen. Dennoch ist die Liquid Biopsy unverzichtbar für das Monitoring von Resistenzmechanismen.

Sekundäre Punktmutationen in der FGFR2-Kinasedomäne – wie die V565-„Gatekeeper“-Mutation oder die N550-„Molecular brake“-Mutation – führen zu einer sterischen Blockade bzw. Aufhebung der autoinhibitorischen Bremse und bedingen somit klinische Resistenzen gegenüber Erstgenerations-Inhibitoren.

Hepatozelluläres Karzinom: vom Bild zum molekularen Profil

Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) war die Diagnose über Jahrzehnte eine Domäne der radiologischen Bildgebung (LI-RADS-Kriterien). Doch im Zeitalter der zielgerichteten Therapien reicht das arterielle Enhancement mit venösem Washout allein nicht mehr aus. Die molekulare Stratifizierung gewinnt rasant an Boden (Abb.2).

Besonders relevant ist der Wnt/β-Catenin-Signalweg (CTNNB1-Mutationen), der in etwa 15–40% der HCC-Fälle verändert ist. Bei den CTNNB1-Mutationen liegt eine Art Dichotomie bezüglich des Ansprechens auf Immuntherapien vor.

• „Strong Activators“: Mutationen im Beta-TRCP-Docking-Motiv (D32–S37) sowie T41A/I führen zu einer massiven Wnt-Aktivierung. Diese korreliert eher mit einem „immune-excluded“ Phänotyp („cold tumor“). Infolge der aktiven T-Zell-Exklusion zeigen diese Tumoren ein primäres Versagen gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren.

• „Weak Activators“: Mutationen an der Position S45 resultieren in einer deutlich schwächeren Wnt-Signalkaskade. Diese Subgruppe weist eine signifikant höhere Immunzellinfiltration auf, was ein potenzielles Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren erklärt.

Parallel dazu eröffnen neue Substanzen wie Irpagratinib in Kombination mit Atezolizumab bei Patient:innen mit FGF19-Amplifikationen oder FGFR4-Aktivierung neue therapeutische Horizonte, wie aktuelle Daten der Phase-II-Registrierungsstudien (NCT05441475) suggerieren. Ähnlich vielversprechend ist die Wirksamkeit der neuen zielgerichteten Therapie Rezatapopt bei der Reaktivierung der TP53-Y220C-Mutation in der Phase-II-Studie PYNNACLE unter anderem bei HCC.

Die Biopsie des HCC zur molekularen Testung ist somit auf dem besten Weg, zum klinischen Standard zu avancieren.

Fazit für die Praxis

Die molekulare Diagnostik ist das Fundament der modernen Therapie von CCC und HCC. Für das Cholangiokarzinom bedeutet dies:

• frühestmögliches molekulares Profiling mittels kombinierter DNA- und RNA-NGS

• präzise Erfassung von FGFR2-Fusionen, IDH1, BRAF und HER2

• Einsatz der Liquid Biopsy zum Nachweis von Resistenzmutationen unter laufender Therapie

Beim HCC führt der Weg weg von der rein bildgestützten Diagnose hin zu einer histologisch und molekular untermauerten Therapieentscheidung, insbesondere im Hinblick auf den Wnt/β-Catenin-Status und neue Targets wie die FGFR4-Achse und die TP53-Mutation.

Nur durch eine konsequente Umsetzung dieser diagnostischen Standards können wir die enormen Fortschritte der zielgerichteten Therapie in einen maximalen Überlebensvorteil für unsere Patient:innen übersetzen.

Literatur: