Melanomtherapie zwischen bekannten Studien und neuen Therapieansätzen

Das diesjährige ASCO-Jahrestreffen fand Anfang Juni in Chicago statt. Mehr als 34000 onkologisch tätige Kolleg:innen waren teils vor Ort und teils hybrid bei der Veranstaltung dabei. Und wieder wurde in der Dermatoonkologie zu zahlreichen Studien zum Teil neu berichtet, zum Teil gab es Studien-Updates nach längerer Nachbeobachtungszeit.

Metastasiertes/nicht resezierbares Melanom: palliative Therapie

RELATIVITY-047: Nivolumab+Relatlimab

Zum metastasierten und/oder nicht resezierbaren Melanom wurde ein Update der Studie RELATIVITY-047¹ präsentiert. In der Studie zeigte die Kombination von Nivolumab mit Relatlimab einen statistisch signifikanten Vorteil für das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Nivolumab. Weiters wurde eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) beobachtet, die jedoch statistisch nicht signifikant war.

Auf dem ASCO-Jahrestreffen wurden aktualisierte deskriptive Analysen (Wirksamkeit, Sicherheit und Sekundäranalysen) mit längerem Follow-up (~2 Jahre) berichtet. Die Patient:innen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 480mg + Relatlimab 160mg in fixer Dosierung oder Nivolumab 480mg alle vier Wochen, wie zuvor beschrieben.

Der primäre Endpunkt PFS (progresionsfreies Überleben) wurde nach RECIST v1.1 bestimmt und mittels BICR („blinded independent central review“) bewertet; sekundäre Endpunkte waren OS (Gesamtüberleben) und ORR (Gesamtansprechrate) nach BICR. 355 Patient:innen erhielten die Kombination und 359 erhielten Nivolumab als Monotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug in dieser aktualisierten Analyse 25,3 Monate (Mindestnachbeobachtungszeit: 21,0 Monate).

Die Kombination zeigte weiterhin einen Vorteil gegenüber der Monotherapie bei PFS, OS und ORR. Eine ähnliche Verlängerung wurde auch beim MSS (melanomspezifisches Überleben) beobachtet.

Fianlimab+Cemiplimab: Anti-LAG-3 + Anti-PD-1-Antikörper

Die zweite Studie mit einer Kombination eines Anti-LAG-3-Antikörpers mit einem Anti-PD-1-Antikörper war die Studie „Significant durable response with fianlimab (anti-LAG-3) and cemiplimab (anti-PD-1) in advanced melanoma: Post adjuvant PD-1 analysis“.²

Frühere Berichte haben gezeigt, dass die Behandlung mit dem Anti-LAG-3-Antikörper Fianlimab + dem Anti-PD-1-Antikörper Cemiplimab eine ORR von 63,8% in zwei separaten Kohorten von Patient:innen mit fortgeschrittenem PD-(L)1-naivem metastasiertem Melanom ergab.

Heuer wurde am ASCO-Jahrestreffen ein Update präsentiert, ergänzt durch eine vorbehandelte Kohorte.

Die drei Kohorten waren:

1. Kohorte mit 40 Patient:innen: erwachsene Patient:innen in 1L (Erstlinie) oder 2L (Zweitlinie) mit inoperablem oder metastasiertem Melanom (mit Ausnahme des uvealen Melanoms), die bei fortgeschrittener Erkrankung gegenüber Anti-PD-(L)1-Therapie naiv waren

2. Kohorte mit 40 Patient:innen: Patient:in­nen in 1L, anti-PD-1-naiv

3. Kohorte mit 18 Patient:innen: Patien­t:innen in 1L, die vorher adjuvant oder neoadjuvant Therapien bekommen hatten (krankheitsfreies Intervall > 6 Monate), davon 13 mit einer PD-1-AK-Therapie

Zu beachten ist, dass in diesen Kohorten nur 25–48% im Stadium M1c waren und in zwei Kohorten (Kohorte 2 und 3) die Anzahl von Patient:innen mit erhöhter LDH bei 30% bzw. 17% lag, d.h., es waren teils Patient:innen mit relativ guten prognostischen Parametern. Alle Patient:innen erhielten Fianlimab 1600mg + Cemiplimab 350mg IV Q3W für zwölf Monate (optional zusätzliche zwölf Monate, wenn klinisch indiziert).

Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 12,6 Monaten und die mediane Behandlungsdauer bei 32,9 Wochen. Die Häufigkeit der irAE („immune-related adverse events“) entsprach den erwarteten Raten für die PD-1-Monotherapie, mit Ausnahme der Nebenniereninsuffizienz (AI) mit 4,1% Grad ≥3. Die Gesamt-ORR lag bei 61,2% (12 CR; 48 PR), wobei die mediane DOR (mediane Dauer des Ansprechens) nicht erreicht wurde. Die Kaplan-Meier-Schätzung des medianen PFS (mPFS) lag bei 15,3 Monaten.

Bei Patient:innen mit vorhergegangener Anti-PD-1-Therapie lagen ORR, mDOR und mPFS bei 61,5% (8/13), NR (nicht erreicht) bzw. bei 11,8 Monaten. Die Kombination Fianlimab+Cemiplimab zeigte eine hohe klinische Aktivität, die mit anderen zugelassenen Kombinationen von Immuncheckpoint-Inhibitoren im gleichen klinischen Umfeld vergleichbar ist. Dies ist der erste Hinweis darauf, dass eine duale Blockade (LAG-3 und PD-1) beiPatient:innen mit fortgeschrittenem Melanom nach einer adjuvanten Anti-PD-1-Therapie ein hohes Aktivitätsniveau mit signifikanter ORR erzielen kann.

Wichtig ist zu erwähnen, dass kein Vergleich zwischen dieser Studie und der Studie RELATIVITY-04 möglich ist.

CheckMate 067 und RELATIVITY-047: ein Vergleich

Erwähnenswert ist auch ein Poster von Schadendorf D et al.mit indirektem Patient:innen-Vergleich zwischen den Studien CheckMate 067 und RELATIVITY-047. Es handelt sich um einen statistisch gewichteten Vergleich der unterschiedlichen Patient:innenkriterien wie LDH, PD-L1-Expression etc.³ Nach Ausgleich dieser Faktoren zeigt sich basierend auf einem Investigator-Assessment, dass die Nivolumab-Kontrollarme beider Studien idente Ergebnisse erbrachten.

Ebenso zeigte sich in den Ipilimumab+ Nivolumab- und Relatlimab+Nivolumab-Armen der Studien eine nahezu idente Aktivität hinsichtlich PFS und OS. Auch war in der Ansprechrate kein wesentlicher Unterschied zu erkennen. Die Kombination Ipilimumab + Nivolumab hatte aber mit 60,79% vs. 22,92% eine deutlich höhere Rate an Nebenwirkungen von Grad 3–4. Damit scheint es, dass Relatlimab + Nivolumab eine vergleichbare Aktivität wie Ipilimumab + Nivolumab bei besserer Verträglichkeit aufweist. Allerdings liegen noch keine Daten zu Patient:innen mit zerebralen Metastasen oder hoher Tumorlast mit Relatlimab+Nivolumab vor, daher bleibt hier die Ipilimumab+Nivolumab-Therapie die Therapie der Wahl.

Metastasiertes Melanom IIIB–IV NED: adjuvante Therapie

KEYNOTE-942: mRNA-4157

Zu diesem Thema wurde eine sehr interessante Studie präsentiert: die Phase-II-Studie KEYNOTE-942 zu mRNA-4157.⁴ mRNA-4157 ist ein neuartiger personalisierter Krebsimpfstoff auf mRNA-Basis, der für bis zu 34 patient:innenspezifische Tumor-Neoantigene kodiert.

Die offene, randomisierte Studie hatte ihren primären Endpunkt im rezidivfreien Überleben (RFS) bei Patient:innen mit reseziertem Hochrisikomelanom im Stadium IIIB/C/D und IV. Sie hatte in der Vergangenheit eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verlängerung des rezidivfreien Überlebens unter der Kombinationstherapie Pembrolizumab + mRNA-4157 im Vergleich zur Pembrolizumab-Monotherapie gezeigt, mit einer Verringerung des Risikos für ein Wiederauftreten oder für den Tod um 44% (HR=0,561).

Die nunmehrige Präsentation enthielt die erste Analyse des sekundären Wirksamkeitsendpunkts des fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS). Die Patient:innen wurden im Verhältnis 2:1 (stratifiziert nach Stadium) randomisiert, um mRNA-4157 in Kombination mit Pembrolizumab oder Pembrolizumab allein zu erhalten. mRNA-4157 (1mg) wurde alle drei Wochen intramuskulär bis insgesamt neun Dosen verabreicht und Pembrolizumab (200mg) intravenös alle drei Wochen für bis zu 18 Zyklen.

157 Patient:innen wurden zur Kombination von mRNA-4157 + Pembrolizumab (n=107) oder zur Pembrolizumab-Monotherapie (n=50) randomisiert. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 (Kombination) bzw. 24 Monaten (Pembrolizumab) in der primären Analyse wurden RFS-Ereignisse bei 22,4% (24/107) der Patient:innen in der Kombinationsgruppe und bei 40% (20/50) der Patient:innen in der Monotherapiegruppe beobachtet. Die 18-Monats-RFS-Raten betrugen 78,6% in der Kombinations- gegenüber 62,2% in der Monotherapie-Gruppe. Es gab auch eine statistisch und klinisch signifikante Verlängerung des DMFS für die Kombination gegenüber der Pembrolizumab-Monotherapie (HR=0,347).

KEYNOTE-716: Pembrolizumab vs. Placebo

Zwei Studien-Updates zur adjuvanten Therapie wurden ebenfalls präsentiert.

Die erste Studie war: „Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in stage IIB or IIC melanoma: final analysis of distant metastasis-free survival in the phase 3 KEYNOTE-716 study“.⁵

Die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab verlängerte das DMFS und das RFS bei Patient:innen mit reseziertem Melanom im Stadium IIB oder IIC signifikant gegenüber Placebo. 976 Patient:innen wurden nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung mit Pembrolizumab (n=487) oder Placebo (n=489) ausgewählt. Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung (Zeit von der Randomisierung bis zum Stichtag der Daten) betrug 39,4 Monate.

Im Vergleich zu Placebo verlängerte die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab das DMFS (Median nicht erreicht; HR: 0,59) und das RFS (Median nicht erreicht; HR: 0,62). Die 36-Monats-DMFS-Rate lag bei 84,4% mit adjuvantem Pembrolizumab gegenüber 74,7% mit Placebo; die 36-Monats-RFS-Rate betrug 76,2% mit adjuvantem Pembrolizumab gegenüber 63,4% mit Placebo.

Der Vorteil der adjuvanten Pembrolizumab-Behandlung gegenüber Placebo in Bezug auf das DMFS wurde unabhängig vom Krebsstadium bei Studienbeginn beobachtet (HR im Stadium IIB: 0,62); HR im Stadium IIC: 0,57). Ähnliche Ergebnisse zeigten sich beim RFS (HR im Stadium IIB: 0,58; HR im Stadium IIC: 0,65).

CA209-76K: Biomarker und Ansprechen auf Nivolumab

Das zweite Update betraf die Studie CA209-76K. Hierzu wurde in der Präsentation „Association of biomarkers (BMs) with efficacy of adjuvant nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) in patients with resected stage IIB/C melanoma (CA209-76K)“auf Biomarker eingegangen.⁶ In der vorangegangenen randomisierten Phase-III-Studie CheckMate 76K verlängerte die adjuvante Gabe von Nivolumab das RFS bei Melanomen im Stadium IIB/C gegenüber dem Placeboarm signifikant.

Die Analyse der kontinuierlichen BM(Biomarker)-Werte innerhalb der Behandlungsarme zeigte, dass höhere IFNγ-sig-, TMB- und prozentual CD8-positive T-Zellen sowie niedrigere CRP-Werte mit einem verlängerten RFS bei Nivolumab, nicht aber bei Placebo verbunden waren. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen PD-L1-Expression und RFS wurde in keiner der beiden Gruppen festgestellt.

Retrospektive Analyse adjuvanter Therapie

Eine interessante retrospektive Studie zur adjuvanten Therapie wurde im Poster „Efficacy of adjuvant therapy in patients with AJCC v8 stage IIIA cutaneous melanoma“ dargestellt.⁷ 613 Patient:innen erhielten entweder eine adjuvante Therapie mit einem PD-1-Antikörper (256 Patient:innen) oder zielgerichtete Therapie („targeted therapy“, TT) mit Dabrafenib und Trametinib (65 Patient:innen) oder wurden nachbeobachtet (292 Patient:innen).

Das RFS nach zwei Jahren war 79,3% für PD-1, 100% für TT und 84,3% in der Beobachtungskohorte. Das DMFS nach zwei Jahren war 88,4% in PD-1, 100% in TT und 91,1% in der Nachbeobachtungsgruppe. Die adjuvante Therapie konnte laut den Autor:innen das RFS und DMFS im Vergleich zu Nachbeobachtung allein nicht signifikant verbessern.

Allerdings muss hier angemerkt werden, dass doch ein Trend zu einem deutlich besseren Outcome in der TT-Gruppe zu sehen ist. Diese Gruppe ist mit 65 Patient:innen aber sehr klein und es gibt nur eine relativ kurze Nachbeobachtungszeit. Auch der retrospektive Charakter der Studie muss bedacht werden.

Metastasiertes Melanom IIIB/C (AJCC v7): neoadjuvante Therapie

Durch die Studien der niederländischen Gruppen um Christian Blank rückte die neoadjuvante Therapie international immer weiter in den Fokus. Die Studie „The impact of response-directed treatment personalisation on survival after neo-adjuvant checkpoint blockade in stage III melanoma: three-year data of PRADO and OpACIN-neo“wurde präsentiert.⁸

In ihr wurden gepoolte Daten aus der Studie OpACIN-neo und aus der Studie PRADO gebracht. Die OpACIN-neo-Studie verglich bei Melanomen im klinischen Stadium III die neoadjuvante Gabe von Ipilimumab und Nivolumab in zwei verschiedenen Dosen (Standard 3/1 und „flip dose“ 1/3) 2x und als dritte Gruppe 2x Ipilimumab gefolgt von 2x Nivolumab. Anschließend erfolgte eine totale Lymphadenektomie (TLND) ohne adjuvante Therapie.

In der PRADO-Studie wurde ein Index-Lymphknoten markiert. Dann wurden Ipilimumab 1mg und Nivolumab 3mg für zwei Zyklen verabreicht und anschließend erfolgte die Entfernung eines Index-Lymphknotens. Je nach pathologischem Ansprechen wurde das Prozedere wie folgt festgelegt:

• mPR („major pathological response“: <10% lebende Tumorzellen): keine TLND und keine adjuvante Therapie

• pPR („partial pathological response“: >10–<50% lebende Tumorzellen): TLND und dann Follow-up

• pNR („pathological non responder“: >50% lebende Tumorzellen): TLND und dann Nivolumab oder Dabrafenib/Trametinib und/oder Radiotherapie

Zusammengefasst wurden in der Studie folgende Fragen diskutiert:

• 1. Frage: Sollen alle Patient:innen eine TLND erhalten?Nein, die Patient:innen mit mPR scheinen keine Operation zu brauchen, da sie keinen Effekt auf das RFS und DMFS hat (112 Patient:innen).

• 2. Frage: Brauchen alle Patient:innen eine adjuvante Therapie nach neoadjuvanter Therapie? Nein, Patient:innen mit mPR scheinen keine adjuvante Therapie zu benötigen, aber bei pNR scheint die adjuvante Therapie das RFS und DMFS günstig zu beeinflussen (17 Patient:innen mit Therapie vs. 23 ohne).

• 3. Frage: Was ist die beste adjuvante Therapie für pNR (alle Patient:innen mit BRAF-V600-Mutation erhielten Dabrafenib/Trametinib, die anderen Nivolumab)? Die PD-1-Therapie (sieben Patient:innen) scheint ein besseres Outcome zu haben als TT (zehn Patient:innen) in RFS nach drei Jahren und in DMFS nach drei Jahren (allerdings kreuzen die Kurven, denn die Wirkung der TT nimmt nach 1 Jahr ab). Adjuvante Strahlentherapie in Kombination mit Systemtherapie oder alleinig gegeben scheint gut zu sein für RFS und DMFS, besonders für Patient:innen, die keine adjuvante Systemtherapie bekommen können (z.B. Toxizität nach neoadjuvanter Therapie). Die schlechtesten Ergebnisse hatten Patient:innen ohne irgendeine nachfolgende Therapie nach pNR.

Uveale Melanome

Es wurden zwei Studien zu lokalen Immunmodulatoren präsentiert.

SCANDIUM II: isolierte hepatische Perfusion

Die erste war die Phase-I-Studie SCANDIUM II, „a [...] randomized, controlled, multicentre trial of isolated hepatic perfusion in combination with ipilimumab and nivolumab in patients with uveal melanoma metastases“.⁹

Die Patient:innen wurden randomisiert und erhielten entweder in Arm A eine isolierte hepatische Perfusion (IHP) gefolgt von einer Kombinationsimmuntherapie (vier Zyklen IPI3/NIVO1 q3w) oder in Arm B einen neoadjuvanten Zyklus IPI3/NIVO1 vor isolierter hepatischer Perfusion gefolgt von drei Zyklen IPI3/NIVO1 q3w. Danach erhielten die Patient:innen sowohl in Arm A als auch in Arm B eine Monotherapie mit Nivolumab (480mg q4w) für bis zu einem Jahr.

Die IHP wurde mit Melphalan 1mg/kg durchgeführt, das 60 Minuten lang unter Hyperthermie (40°C) durch die Leber perfundiert wurde. Insgesamt wurden 18 Patient:innen eingeschlossen und randomisiert, neun in Arm A und neun in Arm B. Das Ansprechen war bei 17 Patient:innen auswertbar, wobei die besten klinischen Ergebnisse in Form von drei CR (17%), vier PR (22%), sieben SD (39%) und drei PD (17%) berichtet wurden. Die Gesamtansprechrate betrug 63% in Arm A (5/8) und 22% in Arm B (2/9).

PERIO-01: der TLR9-Agonist SD-101

Die zweite Studie, PERIO-01, untersuchte den TLR9-Agonisten SD-101, gegeben als hepatische arterielle Infusion mit Checkpoint-Inhibitoren: „Safety and early biologic effects of phase 1 PERIO-01 trial of pressure-enabled drug delivery (PEDD) of TLR9 agonist SD-101 and immune checkpoint inhibition (ICI) in uveal melanoma metastatic to the liver (MUM)“.¹⁰

33 Patient:innen wurden eingeschlossen, von denen 30 mindestens eine Dosis von SD-101 erhielten, 13 Patient:innen in Kohorte A (2, 4 und 8mg), 15 Patient:innen in Kohorte B (2 und 4mg) und zwei Patient:innen in Kohorte C (2mg).

Beobachtet wurde eine Vermehrung der natürlichen Killerzellen bei neun von zehn Patient:innen anhand von Durchflusszytometriedaten in der Peripherie, und bei sieben von zehn Patient:innen konnte ein Rückgang der ctDNA festgestellt werden, wobei bei drei Patient:innen eine vollständige Clearance erreicht wurde und bei sechs von 13 Patient:innen ein Rückgang der zirkulierenden Tumorzellen zu verzeichnen war. In Kohorte B mit 2mg hatten fünf von sechs Patient:innen eine stabile Erkrankung mit einer medianen Dauer der Krankheitskontrolle von zwölf Wochen. Zu erwähnen ist, dass beim kutanen Melanom eine ähnliche Studie negativ war.

Onkolytisches Herpes-simplex-Virus: RP2

Eine Kombinationstherapie wurde mit der Studie „Preliminary safety and efficacy results from an open-label, multicenter, phase 1 study of RP2 as a single agent and in combination with nivolumab in a cohort of patients with uveal melanoma“präsentiert.¹ RP2 ist ein onkolytisches Herpes-simplex-Virus des Typs 1 mit erhöhter Potenz, das den humanen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor, das fusogene Gibbonaffen-Leukämie-Virus-Glykoprotein mit gelöschter R-Sequenz (GALV-GP-R–) und ein Anti-CTLA-4-Antikörper-ähnliches Molekül enthält.

17 Patient:innen mit Aderhautmelanom wurden eingeschlossen (RP2-Monotherapie, n=3; RP2+Nivolumab, n=14). Die objektive Gesamtansprechrate für die 14 Patient:innen mit ausreichender Nachbeobachtung für die Analyse betrug 28,6% (4/14; alle Teilansprechen [PR]; RP2-Monotherapie, 1/3; RP2 + Nivolumab, 3/11). Die Krankheitskontrollrate (komplettes Ansprechen + PR + stabile Erkrankung [SD]) betrug 57,1% (8/14; vier Patient:innen mit SD in der RP2+Nivolumab-Kohorte). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug zum Zeitpunkt des Cut-offs 5,8 Monate.

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass auch das heurige ASCO-Jahrestreffen wieder interessante Daten zu den wichtigsten dermatoonkologischen Fragestellungen gezeigt hat. Es bleiben aber weiterhin zahlreiche Fragen eines „unmet medical needs“, sodass wir uns schon auf das Jahrestreffen 2024 freuen dürfen.

Literatur: