Intrakavitäre Therapieoptionen beim malignen Pleuramesotheliom

Leading Opinions

Autor:

Prof. Dr. med. Isabelle Schmitt-Opitz

Leitende Ärztin Klinik für Thoraxchirurgie Universitätsspital Zürich E-Mail: isabelle.schmitt-opitz@usz.ch

Autor:

Dr. med. Olivia Lauk

Assistenzärztin Klinik für Thoraxchirurgie Universitätsspital Zürich E-Mail: olivia.lauk@usz.ch

06.04.2017

Das maligne Pleuramesotheliom (MPM) gehört zu den Malignomen mit einer sehr schlechten Prognose. Trotz erheblicher Fortschritte auf dem Gebiet der Therapiemöglichkeiten stellt das hohe Rezidivrisiko nach wie vor ein grosses Problem in der Behandlung dar. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Intrakavitäre Therapieansätze sind attraktiv in der Prophylaxe von MPM-Rezidiven.</li> <li>Die bisher am besten erforschten Therapiemodalitäten sind intrakavitäre Chemo- oder Immuntherapie und photodynamische Therapie. Diese zeigen einen vielversprechenden Einfluss auf das rezidivfreie Überleben in fortgeschrittenen Stadien.</li> <li>Alle Therapieoptionen sollten in fortführenden klinischen Studien und im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte weiter untersucht werden.</li> </ul> </div> Aufgrund der anatomischen Voraussetzungen ist es bei der Mesotheliomresektion nicht möglich, einen adäquaten Sicherheitsabstand zu erreichen. Dies führt vermutlich zu mikroskopisch verbleibenden Tumorresten, die die Grundlage für spätere Rezidive bilden. Intrakavitäre lokale Therapiemodalitäten zielen auf diese Hypothese ab. Neben dem Vorteil, direkt lokal Substanzen in der gewünschten Konzentration auftragen zu können, kommt es aufgrund der niedrigen systemischen Konzentrationen zu weniger Nebenwirkungen. Den intrakavitären Behandlungen geht meist eine komplette makroskopische Resektion (MCR) voraus. Hierbei wird entweder eine lungenerhaltende (erweiterte) Pleurektomie/Dekortikation ([e]P/D) oder eine extrapleurale Pneumonektomie (EPP) durchgeführt. «Erweitert» bedeutet neben der Pleura- Resektion eine partielle Resektion des Perikards und/oder des Zwerchfells mit anschliessender Rekonstruktion. Beide Eingriffe sind sehr komplex und sollten im interdisziplinären Management an erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Die vorliegende Zusammenfassung erläutert vier verschiedene Optionen der intrakavitären Therapie, welche sich in den letzten Jahrzehnten entwickelt und teilweise bereits etabliert haben. <h2>Intrakavitäre Chemotherapie (iCTX)</h2> Anfang der 1980er-Jahre befasste sich das Team von Spratt und Kollegen erstmalig mit Therapieoptionen, welche das hohe Rezidivrisiko einer Peritonealkarzinose nicht definierten Ursprungs senken sollten. Sie beschrieben das kombinierte Vorgehen einer zytoreduktiven Chirurgie und die Applikation einer hyperthermen Chemotherapie bei einem 35-jährigen Patienten mit einem Pseudomyxoma peritonei.1, 2 Mitte bis Ende der 1980er-Jahre führte Sugarbaker dieses kombinierte Verfahren der zytoreduktiven Chirurgie gefolgt von einer hyperthermen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) beim primären Kolon- und Rektumkarzinom im Rahmen einer klinischen Studie durch und berichtete von einer verringerten Inzidenz der Peritonealkarzinose im Vergleich zu bisherigen Therapieansätzen.3, 4 Das zugrunde liegende Prinzip der Hyperthermie ist die erhöhte Eindringtiefe des Chemotherapeutikums ins Gewebe und folglich die maximierte Zytotoxizität auf das Tumorgewebe. Dieses Vorgehen wurde schliesslich auf die Behandlung des malignen Pleuramesothelioms übertragen, in der Annahme, dass diese beiden malignen Erkrankungen ein ähnliches biologisches Tumorverhalten haben. Die Maximaldosis, welche über ein hyperthermes intrapleurales Vorgehen appliziert respektive toleriert wurde, liegt bei 225–250mg Cisplatin/ m2 Körperoberfläche.5–7 Eine der Hauptnebenwirkungen ist die Nephrotoxizität, welche letzten Endes die Maximaldosis bestimmte.7 Die Wirkung und Auswirkungen dieser intrakavitären Chemotherapien wurden bereits in einigen Studien untersucht. In einer der grössten klinischen Studien mit vorwiegend fortgeschrittenem malignem Pleuramesotheliom im Stadium III–IV zeigte sich eine Morbiditätsrate von 49 % bei einem medianen Gesamtüberleben von 13,1 Monaten sowie einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 15,3 Monaten.8 Weitere Studien zeigten ein medianes Gesamtüberleben zwischen 13 und 35 Monaten. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde mit 7,2 und 27,1 Monaten angegeben. 6, 9, 10 Richards und Kollegen beschrieben eine Morbiditätsrate bezüglich renaler Toxizität nach erfolgter Chirurgie, gefolgt von intrakavitärer Chemotherapie mit Cisplatin, von 57 % . Ein Patient zeigte bei einer Cisplatin-Dosis von 250mg/m2 einen Toxizitätsgrad IV, welcher zu einer Dosislimitation führte.6 In Zürich haben wir ein Verfahren entwickelt, welches die Absorption des Chemotherapeutikums vermindern soll, um vor allem die renale Nebenwirkung bei gleichzeitiger Erhöhung der lokalen Medikamentenkonzentration zu vermeiden. Dieses Verfahren beruht auf einer Kopplung von Cisplatin an einen Fibrinkleber: Cisplatin- Fibrin, welches am Ende der Operation auf die Oberfläche der Resektionsfläche der Thoraxwand und der Lunge aufgesprüht werden kann (Abb. 1). In unseren präklinischen Klein- und Grosstiermodellen haben wir erhöhte Cisplatin- Konzentrationen im exponierten Gewebe nachweisen können, bei gleichzeitig niedrigen systemischen Konzentrationen sowie geringem Nebenwirkungsprofil. Ebenfalls konnten wir im Vergleich zur Applikation von Cisplatin als intrakavitäre Lösung in unseren Tiermodellen bezüglich der Reduktion von Rezidiven eine vergleichende Effizienz zeigen.11–13 In einer klinischen Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie (INFLuenCe – Meso) konnten wir die Sicherheit dieses Therapieverfahrens bestätigen (Manuskript in Bearbeitung). Diese Therapiemodalität wird gegenwärtig in einer klinischen Phase-II-Studie verifiziert (NCT01644994). Zusätzlich zu den hauptsächlich platinbasierenden, intrakavitär verabreichten Medikamenten wurden weitere Substanzen getestet. Kürzlich veröffentlichten Tada und Kollegen Daten über die Verwendung von Zoledronat im Rahmen einer Phase-IStudie.14 Dieses intrapleural applizierte Medikament ist ein Bisphosphonat der dritten Generation und wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumorleiden, einem inoperablen MPM, angewendet. Zuvor konnte die Wirksamkeit in präklinischen Versuchen nachgewiesen werden.14, 15 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1702_Weblinks_lo_onko1702_s6_abb1.jpg" alt="" width="687" height="907" /> <h2>Intrakavitäre Immuntherapie (iIT)</h2> Die momentan wohl bekannteste Form der systemischen Immuntherapie, die sogenannte Immuncheckpoint-Blockade, beruht auf der Tatsache, dass Tumorzellen hemmende Moleküle auf ihrer Zelloberfläche exprimieren können, um dem Immunsystem zu entkommen. Es gibt einige laufende klinische Studien mit systemischen Behandlungsansätzen, welche vielversprechende Ergebnisse bezüglich eines guten Tumoransprechens aufweisen. Insbesondere wurde dies bereits für Ovarial-, Haut-, Nieren- und Lungenkrebs gezeigt.16–18 Der zugrunde liegende immunologische Mechanismus beruht auf einem T-Lymphozyten- assoziierten programmierten Zelltod über spezifische Rezeptoren («Programmed death-1»[PD-1]-Rezeptor, «programmed death ligand-1» [PD-L1] und «programmed death ligand-2» [PD-L2]). Durch diesen Mechanismus wird eine Kaskade in Gang gesetzt, welche schliesslich die T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors aktiviert (Abb. 2). Eine klinische Studie, welche den PD-1/PD-L1/2-Effekt auf das maligne Pleuramesotheliom als systemische Erstlinientherapie untersucht, ist die KEYNOTE-028-Studie. Diese prüfte die Wirkung von Pembrolizumab (PD-1-Inhibitor) in der Behandlung von MPM-Patienten, die nachweislich PD-L1-positiv sind (NCT02399371). Die Voruntersuchungen dieser Studie zeigten einen positiven Effekt auf die Kontrolle der Erkrankung, insbesondere bei Patienten, bei denen ein Fortschreiten des Tumors nach Standardtherapie auftrat. Gemäss den Autoren lag im Rahmen dieser ersten klinischen Studie bei Patienten mit bekanntem Mesotheliomleiden die Tumorkontrolle bei 76 % (NCT02054806). Aufgrund dieser positiven Resultate ist eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie, PROMISE-ME («Pembrolizumab in advanced pretreated malignant pleural mesothelioma»), gesponsert von der European Thoracic Oncology Platform (ETOP), geplant. Im Rahmen dieser Studie soll diese Therapie als Zweitoder Drittlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Mesotheliomleiden (Stadium III–IV) im Hinblick auf progressionsfreies Überleben untersucht werden. Neben der Immuncheckpoint-Blockade gibt es jedoch auch andere Ansätze der Immuntherapie, die auch schon im Rahmen intrakavitärer Behandlungsansätze getestet wurden. So gibt es neben den Immuncheckpoints auch den sogenannten humoralen Bestandteil des Immunsystems, in welchem Zytokine eine wichtige Rolle spielen. Sie rufen eine Immunabwehr mit antiviraler und antitumoraler Immunantwort hervor und sind gegenwärtig Bestandteil neuer Immuntherapien.19 Intrapleurale Applikationen einiger dieser Zytokine, wie Interleukin(IL)-2, Interferon(IFN)-α und IFN-γ, zeigten ein gutes Ansprechen maligner Pleuraergüsse, gleich durch welches maligne Grundleiden hervorgerufen, bei gleichzeitig geringer Toxizität.20, 21 In einer Studie von Astoul und Kollegen erfolgte bei Patienten mit bekanntem fortgeschrittenem Pleuramesotheliom die intrakavitäre Applikation von IL-2 durch einen intrapleural liegenden Katheter über einen Zeitraum von 5 Tagen. Dabei betrug die maximal tolerierte Dosis 24x 106 IU/m2/Tag. Es zeigten 5 der insgesamt 9 Studienteilnehmer ein gutes Ansprechen des Tumors, mit einer Regression des Tumorgewebes von >50 % , bei gleichzeitig geringen Nebenwirkungen. Das häufigste klinische Begleitsymptom war Fieber, und dieses war mit Abschluss der Therapie selbstlimitierend. Zudem überschritt es nie einen Schweregrad von >2 gemäss den allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen.21 Auch proinflammatorische Zytokine zeigen in klinischen Studien mit ihrem direkten antiproliferativen Effekt ein gutes Tumoransprechen. Im Speziellen konnten Boutin und Kollegen dies für IFN-γ, das aktivste Zytokin im Rahmen der antitumoralen Immunantwort, nachweisen.22, 23 Eine weitere attraktive intrapleurale Option der Immuntherapie zeigt eine gegenwärtig durchgeführte klinische Phase-IStudie mit dem Namen FAPME (NCT01722149). Patienten erhalten intrapleural eine spezifische Einzeldosis von veränderten FAP-spezifischen CD8-positiven T-Zellen. Diese genetisch veränderten T-Zellen, welche einen chimären Antigenrezeptor (CAR) zur Erkennung spezifischer Tumorantigene exprimieren, binden an das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) auf Tumorzelloberflächen (Abb. 3). Einen weiteren Therapieansatz bietet die passive Immunisierung mit verschiedenen Krebsvakzinen. Hierfür ist die Antigenpräsentation der Tumorzellen über dendritische Zellen (DC) essenziell. In einer klinischen Phase-I-Studie von Hegmans et al konnte kein Zusammenhang zwischen Immunantwort und klinischem Ansprechen nachgewiesen werden.24 Das Gleiche gilt für die sogenannte aktive Immunisierung. Auch hier konnte zwar in frühen klinischen Phasen eine tumorspezifische Immunantwort nachgewiesen werden, jedoch ohne klinisches Korrelat eines Tumoransprechens.19, 25, 26 Derzeit laufen einige klinische Studien mit verschiedenen Impfstoffen sowie Impfan- sätzen (NCT01265433, NCT01890980, NCT01675765 und NCT01143545). <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1702_Weblinks_lo_onko1702_s7_abb2.jpg" alt="" width="1454" height="1019" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1702_Weblinks_lo_onko1702_s8_abb3.jpg" alt="" width="725" height="991" /> <h2>Photodynamische Therapie (PDT)</h2> Zu den ältesten Errungenschaften der lokalen Tumortherapien gehört die vor ca. 100 Jahren vom Studenten Oscar Raab zufällig entdeckte photodynamische Therapie (PDT). Im Laufe der Zeit wurde sie, nachdem sie für über 50 Jahre in Vergessenheit geraten war, weiterentwickelt und in den 1970er-Jahren durch Dougherty, der als Vater der photodynamischen Therapie gilt, erneut als Option zur lokalen Tumorbehandlung eingeführt.27, 28 In den 1990er- Jahren wurde sie häufig in der Behandlung von Hauttumoren angewendet.29, 30 Die Anwendung in der Behandlung thorakaler Malignome betrifft insbesondere die Lungentumoren mit endobronchialem Tumorwachstum und die daraus resultierende Obstruktion. Der leichte Zugang zur «Problemzone » via Bronchoskopie, inklusive der einfachen Anwendung, hat massgeblich zur Etablierung dieses Verfahrens beigetragen.31 PDT ist eine lichtbasierende Therapieform, welche aus vorwiegend drei Komponenten besteht: dem Photosensibilisator (lichtaktivierbare Substanz), einer Lichtquelle und dem im Gewebe vorhandenen Sauerstoff. Die dadurch hervorgerufene photodynamische Wirkung (PDR) dieser nicht ionisierenden elektromagnetischen Strahlungen löst den direkten Zelltod von Tumorzellen aus (Abb. 4). Dies geschieht über Oxidation und die resultierende Apoptose respektive Nekrose. Des Weiteren tritt eine Schädigung der Gefässneubildung des Tumorgewebes auf und zusätzlich wird eine Wirtsimmunantwort in Gang gesetzt. Die Vorteile der PDT sind die Möglichkeit der repetitiven Anwendung und die Tatsache, dass die Wirksamkeit bei chemo- oder strahlenresistenten Tumoren nicht herabgesetzt ist. Zusätzlich kann sie in Kombination oder als neoadjuvante respektive adjuvante Therapiemodalität verabreicht werden.32 In Bezug auf das maligne Pleuramesotheliom hat sich auch hier das multimodale Therapiekonzept bewährt, es sollte mit makroskopisch zytoreduktiver Chirurgie kombiniert werden, denn die Eindringtiefe der PDT beträgt nur wenige Millimeter (5–10mm).33–35 Die Studiengruppe um Pass und Kollegen berichtete Anfang der 1990er-Jahre über ihre ersten Erfahrungen mit der Anwendung von PDT bei malignem Pleuramesotheliom. In einer der dann folgenden, unseren Kenntnissen nach einzigen randomisierten Phase-III-Studie wurde die Rolle der intrapleuralen photodynamischen Therapie beim malignen Pleuramesotheliom definiert.36 Die Wirksamkeit war jedoch begrenzt und es zeigten sich keine signifikanten Verbesserungen im Hinblick auf das mediane Überleben, das Wiederauftreten des Tumors und das Tumorverhalten. Zu erwähnen bleibt jedoch, dass es eine der ersten Arbeiten dieser Art war, mit einer kleinen Teilnehmeranzahl (n=48, 24 Patienten wurden der PDT unterzogen).36 Ein weiterer Pionier in der Behandlung maligner Mesotheliome mittels PDT ist die Gruppe um Friedberg, Universität von Pennsylvania, die in einigen prospektiven und retrospektiven klinischen Studien die Wirksamkeit dieser Therapieoption beweisen konnte.37, 38 In einer kleineren, nicht randomisierten Studie berichtete sie bei 38 Patienten über ein medianes Überleben von 31,7 Monaten. Das PFS lag jedoch bei 9,6 Monaten, wohingegen die Gesamtüberlebenszeit bei Patienten mit epitheloidem Subtyp 41,2 Monate betrug.39, 40 Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass das mikroskopische zurückgebliebene Tumorgewebe nach erfolgter zytoreduktiver Chirurgie eine potenzielle autologe Immunantwort durch PDT induzierte.33 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Leading Opinions_Onko_1702_Weblinks_lo_onko1702_s9_abb4.jpg" alt="" width="1041" height="780" /> <h2>Intrakavitäre Gentherapie (iGT)</h2> In den letzten Jahren fand, nicht zuletzt in der Behandlung des malignen Pleuramesothelioms, die Gentherapie eine immer grössere Beachtung. Trotz der Heterogenität der genetischen Schäden bei Tumorerkrankungen ist dies zunehmend ein Bereich, in welchem die Gentherapie einen hohen Stellenwert einnimmt. Gentherapie basiert auf dem Transfer von genetischem Material in Körperzellen eines Individuums. Inbegriffen sind Nukleinsäuren/Oligonukleotide von DNA, RNA oder komplette Gensequenzen.41 Verschiedene Gentherapien zur Behandlung von Malignomen werden angewendet, am häufigsten ist die Anwendung von Vektoren viralen oder nicht viralen Ursprungs. Der meistverwendete virale Vektor ist das rekombinante Adenovirus (rAd). Ferner war einer der frühen Therapieansätze die Verwendung sogenannter «suicide genes» (Suizidgene), die in die Tumorzelle eingebracht werden. Darin ist ein Enzym verschlüsselt, welches eine gutartige Vorstufe eines Medikamentes in einen toxischen Metaboliten umwandelt. Die Anreicherung dieser Metaboliten in den Tumorzellen führt schliesslich zum gewünschten Zelltod. Das in diesem Zusammenhang häufig verwendete Thymidinkinase- Gen des Herpes-simplex-Virus 1 (HSV-tk) kodiert ein Enzym, welches beim antiviralen Medikament Ganciclovir seine toxische Wirkung auslöst.42–44 In einer präklinischen Studie45 konnte nebst dem gewünschten Effekt des direkten Tumorzelltodes durch den toxischen Metaboliten von Ganciclovir auch noch ein sogenannter «bystander effect» (giftiger Zuschauereffekt) nachgewiesen werden. Dieser Mechanismus beschreibt den Zelltod benachbarter, nicht direkt betroffener Zellen. Dieser Erkenntnisgewinn in Bezug auf den indirekten Mechanismus ist für die Weiterentwicklung der Gentherapie äusserst wichtig.46 Die erste klinische Phase-I-Studie konnte 1998 bei 17 von 25 Studienpatienten, welche mit einer Dosis von 3,2x 1011 (Intervall: 1x 109 und 1x 1012) Plaque-bildenden Einheiten (PFU) behandelt wurden, einen intratumoralen HSV-tk-Gentransfer nachweisen. Insgesamt zeigte diese Applikationsweise ein geringes Nebenwirkungsprofil. Das mediane Überleben lag bei 11 Monaten, wobei die Studie nicht für diese Fragestellung ausgelegt war.42 Das Tumorgenom des malignen Pleuramesothelioms ist durch häufige Mutationen der Tumorsupressorgene NF2, BAP1 oder p53 gekennzeichnet. Somit stellt der Gentransfer von Vektoren, die Tumorsuppressorgene kodieren, eine attraktive Therapiemodalität dar. Der Transfer von Adenoviren, welche p53 exprimieren, wurde bereits in klinischen Studien getestet, es konnte jedoch kein klinischer Nutzen dadurch belegt werden. Einer der Gründe hierfür könnte unter anderem die Stimulation neutralisierender Antikörper sein.47 <h2>Zusammenfassung</h2> In den letzten Jahren haben sich die Kenntnisse über thorakale Tumoren, insbesondere das maligne Pleuramesotheliom, deutlich erweitert. Das Tumorverhalten samt Mikroumgebung wurde weiter erschlossen, dies führte zu neuen Therapieansätzen. Insbesondere die Prophylaxe und Vermeidung von Tumorrezidiven auch nach multimodaler Therapie stellen eine grosse Herausforderung für die Behandlung von Mesotheliompatienten dar. Hier sind intrakavitäre Therapieansätze eine attraktive Behandlungsoption, da Substanzen zytotoxischer oder immuntherapeutischer Natur lokal effizient eingebracht werden können und systemische Nebenwirkungen vermindert werden. Einige Therapien haben in Form klinischer Studien Einzug in die multimodalen Behandlungskonzepte beim MPM gefunden. Es bedarf jedoch noch weiterführender Studien zur Optimierung. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Spratt JS et al: Cancer Res 1980; 40(2): 253-5 2 Spratt JS et al: Cancer Res 1980; 40(2): 256-60 3 Sugarbaker PH et al: Semin Oncol 1985; 12(3 Suppl 4): 101-11 4 Sugarbaker PH et al: Langenbecks Arch Chir 1988; 373(3): p 189-96 5 Sugarbaker P H e t a l: O ncologist 2 005; 1 0(2): 1 12-22 6 Richards W G e t a l: J C lin O ncol 2 006; 2 4(10): 1 561-7 7 Gomez D, Tsao AS: Curr Treat Options Oncol 2014; 15(4): 683-99 8 Tilleman TR et al: J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 138(2): 405-11 9 Sugarbaker DJ et al: J Thorac Cardiovasc Surg 2013; 145(4): 955-63 10 Chang MY, Sugarbaker DJ: Thorac Surg Clin 2004; 14(4): 549-56 11 Lardinois D e t a l: J T horac C ardiovasc S urg 2 006; 131(3): 697-703 12 Opitz I et al: Eur J Cardiothorac Surg 2007; 31(5): 773-8 13 Opitz I et al: J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141(1): 65-71 14 Tada Y et al: Springerplus 2016; 5: 195 15 Scheller EL et al: J Cell Biochem 2011; 112(11): 3364-72 16 Hamid O et al: N Engl J Med 2013; 369(2): 134- 44 17 Brahmer JR et al: N Engl J Med 2012; 366(26): 2455- 65 18 Zou W, Chen L: Nat Rev Immunol 2008; 8(6): 467-77 19 Wong RM et al: Am J Respir Cell Mol Biol 2014; 50(5): 870-5 20 Antoniou KM et al: Chest 2003; 123(1): 209-16 21 Astoul P et al: Chest 1993; 103(1): 209-13 22 Boutin C et al: Cancer 1991; 67(8): 2033-7 23 Boutin C et al: Cancer 1994; 74(9): 2460-7 24 Hegmans JP et al: Am J Respir Crit Care Med 2010; 181(12): 1383-90 25 Powell A et al: Lung Cancer 2006; 52(2): 189-97 26 Krug LM et al: Cancer Immunol Immunother 2010; 59(10): 1467-79 27 Dougherty TJ: Crit Rev Oncol Hematol 1984; 2(2): 83-116 28 Allison RR et al: Photodiagnosis Photodyn Ther 2004; 1(4): 263-77 29 Allison RR, Moghissi K: Clin Endosc 2013; 46(1): 24-9 30 Wilson BD, Mang T: Clin Dermatol 1995; 13(1): 91-6 31 Freitag L et al: Thorax 2004; 59(9): 790-3 32 Agostinis P et al: CA Cancer J Clin 2011; 61(4): 250-81 33 Simone CB 2nd, Cengel KA: Semin Oncol 2014; 41(6): 820-30 34 Friedberg JS: Expert Rev Respir Med 2011; 5(1): 49-63 35 Simone, CB 2nd et al: J Thorac Dis 2012; 4(1): 63-75 36 Pass HI et al: Ann Surg Oncol 1997; 4(8): 628-33 37 Friedberg JS et al: J Clin Oncol 2004; 22(11): 2192-201 38 Friedberg JS et al: Ann Thorac Surg 2011; 91(6): 1738-45 39 Friedberg JS: J Natl Compr Canc Netw 2012; 10(2): 75-9 40 Friedberg JS et al: Ann Thorac Surg 2012; 93(5): 1658- 67 41 Vachani A et al: J Thorac Oncol 2007; 2(4): 265-7 42 Sterman DH: Hematol Oncol Clin North Am 2005; 19(6): 1147-73 43 Tiberghien P: J Leukoc Biol 1994; 56(2): 203-9 44 Matthews T, Boehme R: Rev Infect Dis 1988; 10(3): 490-4 45 Hoganson DK et al: Cancer Res 1996; 56(6): 1315-23 46 Rubsam LZ et al: Cancer Res 1998; 58(17): 3873-82 47 Schuler M et al: J Clin Oncol 2001; 19(6): 1750-8 48 Petrausch U et al: BMC Cancer 2012; 12: 615 49 Munck C et al: Ann Thorac Surg 2015; 99(6): 2237-45 </div>

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