„IDH-Inhibitoren sind eine große Hoffnung in der Neuroonkologie“

Auch wenn am virtuellen ASCO-Kongress in der Neuroonkologie keine bahnbrechenden, „practice changing“ Studien präsentiert wurden, so gab es doch wichtige Ergebnisse, die Hoffnung für die Zukunft machen. Im Interview mit JATROS Hämatologie & Onkologie berichtet Assoc. Prof. Priv.-Doz. Dr. Anna Sophie Berghoff über ihre Highlights vom Kongress und eigene Studienergebnisse, die sie präsentiert hat.

Am ASCO-Kongress wurden mehrere Studien zu verschiedenen IDH-Inhibitoren bei IDH-mutierten Gliomen präsentiert. Was waren die wichtigsten Ergebnisse?

A. S. Berghoff: Generell muss man sagen, dass die IDH-mutierten Gliome tendenziell niedrigergradig und weniger aggressiv sind und auch mit einer besseren Prognose assoziiert sind. IDH-Mutationen sind für die Gliome sehr wichtig, weil sie sie zum Überleben brauchen. Die große Hoffnung ist daher, dass durch die Inhibition dieses Signalwegs ein Langzeitansprechen bei den Patienten erreicht werden kann. Gliome, die eine IDH-Mutation aufweisen, haben generell schon eine sehr gute Prognose und Patienten können mit einer Behandlung über Jahre hinweg stabil sein. Daher handelt es sich hierbei um eine diffizile Patientengruppe.

Am ASCO-Kongress wurden zu den IDH-Inhibitoren frühe Studien präsentiert, die einarmig und Phase II waren. In den Studien wurde unterschieden zwischen IDH-mutierten Gliomen, die eine Kontrastmittelaufnahme aufweisen, und jenen, keine Kontrastmittelaufnahme haben. Gliome mit einer Kontrastmittelaufnahme sind auch aggressivere Tumoren: Diese sind höhergradig mit deutlich stärkeren Wachstumstendenzen. Gliome ohne Kontrastmittelaufnahme sind hingegen mit einer besseren Prognose assoziiert. In den am ASCO präsentierten Studien konnte gezeigt werden, dass IDH-Inhibitoren bei Tumoren ohne Kontrastmittelaufnahme zu einer Stabilisierung der Erkrankung und zu einem Ansprechen führen. Bei aggressiveren Tumoren mit einer Kontrastmittelaufnahme hingegen funktioniert dieIDH-Inhibitor-Therapie schlechter.

Somit sind die IDH-Inhibitoren ein therapeutischer Ansatz, der eher bei Patienten mit einer guten Prognose verfolgt werden sollte. Hier gilt es in Zukunft zu untersuchen, wie diese Therapien in großen Studien im Vergleich zu einer „Watch and wait“-Strategie abschneiden. Sollen also Patienten mit einer guten Prognose von Anfang an mit IDH-Inhibitoren behandelt werden, oder soll die Behandlung erst erfolgen, wenn ein Progress auftritt? Diese entsprechenden Phase-III-Studien rekrutieren derzeit international. Die Ergebnisse werden mit Spannung erwartet.

Bei den primären ZNS-Lymphomen wurden zwei Studien zur Erstlinientherapie vorgestellt. Wie schätzen Sie die Ergebnisse dieser Studien ein?

A. S. Berghoff: Die primären ZNS-Lymphome sind sehr seltene Tumoren, deshalb sind Studien schwierig, aber umso wichtiger. Die beiden Studien haben untersucht, ob eine Ganzhirnradiatio bzw. eine Ganzhirnradiatio mit Temozolomid einen Einfluss auf das Gesamtüberleben hat. Dieser Ansatz ist insofern bei uns sehr unterschiedlich, weil wir in Europa die Ganzhirnradiatio kritischer sehen als vielleicht die Amerikaner. Tracy Batchelor hat in seiner Diskussion dieses Thema auch angesprochen: Er meinte, dass man bei sehr fitten Patienten, wie sie in diesen Studien eingeschlossen waren, auch eine autologe Stammzelltransplantation statt der Ganzhirnradiatio in Betracht ziehen sollte, um das Rezidivrisiko zu senken. Tatsächlich hat die Ganzhirnradiatio nämlich viele Langzeitnebenwirkungen.Bei den Präsentationen beider Studien wurde ganz offen angesprochen, dass die Daten zur Lebensqualität noch fehlen.

Man sollte immer bedenken, dass unser Ziel bei diesen Patienten natürlich das Überleben und die Heilung sind. Deshalb ist es sehr wesentlich, die Nebenwirkungen in die Therapie miteinzubeziehen, denn für die Patienten ist es natürlich sehr wichtig, ob etwa das Kurzzeitgedächtnis langfristig beeinträchtigt wird.

In den Studien konnte die Ganzhirnradiatio das Rezidivrisiko senken, unabhängig von der zusätzlichen Temozolomid-Gabe. Trotzdem ist dieser Ansatz meiner Meinung nach problematisch. Wir versuchen bei einigermaßen fitten Patienten eine Stammzelltransplantation zu bevorzugen, um die sehr nebenwirkungsreiche Ganzhirnradiatio zu vermeiden.

Eine Studie hat den Einfluss von Temozolomid auf die Mutationslast von Tumoren untersucht. Wie sehen Sie die Ergebnisse dieser Studie?

A. S. Berghoff: Das ist eine sehr spannende und wichtige Studie. Es wurde untersucht, welchen Einfluss die derzeit etablierte Chemotherapie mit Temozolomid auf die Mutationslast der Tumoren hat. Können wir vielleicht, wenn diese Therapie nicht wirkt, im Rezidiv neue Ansätze finden, die wir in weiteren Studien nachverfolgen können?

In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die zwei Operationen unterzogen worden waren und dazwischen eine Temozolomid-Therapie erhalten hatten. Beim Nachweis von mehr Mutationen im Tumor war dieser oft höhergradig und aggressiver geworden und auch mit einer schlechteren Prognose verbunden. Es konnte also gezeigt werden, dass durch die Temozolomid-Therapie auf den Tumor ein großer Selektionsdruck ausgeübt wird und es zur Entwicklung eines sogenannten Hypermutations-Phänotyps kommt. Der Tumor häuft also durch den Selektionsdruck der Therapie sehr viele Mutationen an, dies ist dann auch mit einer schlechteren Prognose verbunden.

Ich glaube, das ist eine wichtige Studie. Denn das, was wir in der Neuroonkologie brauchen, sind neue Ideen! Wenn wir wissen, welche genetischen Alterationen eigentlich dazuführen, dass der Tumor wiederkommt, und welche Charakteristika der Tumor dann hat, dann können wir neue Therapieansätze entwickeln. In der Neuroonkologie sind wir leider nicht mit so vielen neuen Substanzen wie in anderen Bereichen verwöhnt, deshalb machen diese Ansätze sehr viel Hoffnung für die Zukunft.

Sie haben selbst Studien am virtuellen ASCO-Kongress präsentiert. Was waren aus Ihrer Sicht die wichtigsten Ergebnisse?

A. S. Berghoff: Unser Forschungsschwerpunkt sind die Immunologie und Glioblastome. Bei Glioblastomen gab es schon einige Studien mit Checkpoint-Inhibitoren, die bisher leider nicht so erfolgreich waren wie bei anderen Tumorentitäten.

Unsere Hypothese ist, dass der Therapieerfolg davon abhängt, wie der jeweilige Tumor mit dem Immunsystem des Patienten interagiert. Denn hier gibt es sehr große Unterschiede. Bei manchen Patienten gibt es eine große Interaktion zwischen dem Tumor und dem Immunsystem – hier haben immunologische Therapieansätze vielleicht auch eine größere Chance zu wirken. Bei anderen Patienten hingegen gibt es nur eine geringe Interaktion zwischen dem Immunsystem und dem Tumor. Wenn sich der Tumor völlig unadressiert vom Immunsystem entwickeln kann, dann ist es vielleicht auch schwieriger, immunologisch-modulatorische Therapien erfolgreich einzusetzen. Deshalb haben wir in unseren Studien die lösliche Form von „programmed cell death ligand 1“ (PD-L1) im Blut analysiert. In einigen anderen Tumorentitäten wurde dies bereits als einer jener Faktoren beschrieben, die mit einem Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren zusammenhängen können.

Wir konnten feststellen, dass der Zusammenhang zwischen PD-L1 und dem Gesamtüberleben bei den Gliomen unterschiedlich war. Bei den Glioblastomen gab es keinen Zusammenhang zwischen dem löslichen PD-L1 und dem Gesamtüberleben. Bei den niedriggradigen Gliomen hingegen korrelierte das lösliche PD-L1 mit dem Überleben. Die systemische Inflammation hat in diesem Setting also einen höheren Stellenwert.

Deshalb sollten wir beim Einsatz von immunologischen Therapien gegen Gliome immer die systemische Inflammation miteinbeziehen und bei jedem Patienten individuell entscheiden, wie wahrscheinlich ein Ansprechen ist.

Vielen Dank für das Gespräch!