HER2-positives Mammakarzinom: Neuigkeiten in der Erstlinie

Das SABCS 2025 bot wegweisende Daten zur Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms und stellte bestehende Paradigmen infrage. Insbesondere neue Ergebnisse aus HER2CLIMB-05, Destiny-Breast05 und -11 sowie DETECT V beeinflussen das therapeutische Denken in frühen und fortgeschrittenen Stadien maßgeblich.

HER2CLIMB-05: Erstlinien-Maintenance mit Tucatinib+T/P

HER2CLIMB-05 untersuchte die Zugabe des oral einzunehmenden Tyrosinkinase-Inhibitors Tucatinib zur Maintenance-Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab nach erfolgreicher Erstlinien-Induktion mit Docetaxel+T/P bei HER2+ metastasiertem Brustkrebs (mBC).¹

Die Daten zeigen einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) zugunsten des Tucatinib-Arms (HR: 0,64), was eine Verlängerung der Zeit ohne Progression um mehrere Monate bedeutet. Subgruppenanalysen zeigten, dass der therapeutische Effekt bei HR-negativen Patient:innen ausgeprägter war (größere Risikoreduktion – HR: 0,55 vs. 0,73 – und größere PFS-Zuwächse – 12,3 vs. 6,9 Monate) als bei HR-positiven Patient:innen. In der Gruppe mit vorbestehenden Hirnmetastasen wurde darüber hinaus eine knappe Verdopplung des medianen ZNS-PFS im Tucatinib-Arm beobachtet, was die Aktivität von Tucatinib im ZNS-Setting bestätigt.

Diese Ergebnisse eröffnen neue Überlegungen zur Rolle einer „Maintenance First Line“ nach Induktionstherapie mittels Taxan und könnten die Sequenz der Erstlinienbehandlung mit Tucatinib als wichtigem Bestandteil erweitern, insbesondere bei HR-negativer Biologie.

DETECT V: chemotherapiefrei bei triple-positivem mBC?

Die Phase-III-Studie DETECT V verglich bei HER2-positivem, HR-positivem („triple-positivem“) mBC in Erst- bis Drittlinie einen chemotherapiefreien Ansatz (doppelte HER2-Blockade mit Trastuzumab/Pertuzumab+endokrine Therapie – auch inkl. des CDK4/6-Inhibitors Ribociclib nach einem Amendment der Studie) mit konventionellem chemotherapiebasiertem Regime. Während primär, wie auch am ESMO-Kongress 2024 präsentiert,² eine deutlich geringere Toxizität im chemotherapiefreien Arm erreicht wurde, offenbarte sich bei den nun vorgestellten Daten zudem eine deutlich bessere Wirksamkeit in den sekundären Endpunkten OS und PFS,wenn Ribociclib verabreicht wurde.³

Diese Ergebnisse unterstreichen, dass eine selektive chemotherapiefreie Strategie in ausgewählten HR+/HER2+ Fällen von mBC möglich ist und besser sein sowie die Lebensqualität verbessern kann.

Erstlinie im Wandel: CLEOPATRA, Destiny-Breast09 und PATINA

Bislang dominierte das CLEOPATRA-Regime (Trastuzumab+Pertuzumab+Taxan) die Erstlinienbehandlung des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms mit signifikanten Überlebensvorteilen.⁴

Neue Daten aus Destiny-Breast09 zeigten ja schon am ASCO-Kongress 2025,⁵ dass die T-DXd-basierte Kombination mit Pertuzumab in der Erstlinie ein überlegenes medianes PFS von über 40 Monaten erreichen kann, verglichen mit etwa 27 Monaten im klassischen CLEOPATRA-Setting. Diese Erweiterung der Datenbasis untermauert die Zulassung von T-DXd in der Erstlinienkombination und forderte eine Neubewertung der bisherigen Therapiesequenzen.

Zusätzlich zeigte allerdings der PATINA-Ansatz⁶ (Integration von Palbociclib-Maintenance bei HR+/HER2+ Patient:innen) PFS-Vorteile in diesen triple-positiven Fällen – auffallend in dieser Studie war das ausgesprochen hohe mediane PFS von rund 44 Monaten im experimentellen Arm. Da diese exzellenten Ergebnisse nach Taxaninduktion (+T/P) erreicht wurden, relativieren sie insofern Daten aus Destiny-Breast09. Selbiges gilt für HER2CLIMB-05-Daten,¹ in denen der HR-Status, wie oben erwähnt, den therapeutischen Effekt moduliert.

Insgesamt unterstützten all diese Ergebnisse eine individuelle, spezifische Patient:innenselektion für heutige Sequenzstrategien in diesem Setting. Da die gerade angestellten Vergleiche von Endpunkten zwischen randomisierten Studien statistisch nicht valide sind (Tab.1), muss davon ausgegangen werden, dass es sich bei allen vorgestellten Erstlinienstrategien um gut wirksame und sichere Kombinationstherapien handelt.

Tab. 1: Selektion bedeutender Erstlinienstudien bei metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom im Vergleich

Präferenzen der Patient:innen und Einschätzung ihrer Lebensfaktoren sowie klinikopathologischer Charakteristika durch Behandler:innen sollten daher bei der Auswahl der individuell passenden Erstlinienstrategie berücksichtigt werden.

Früher HER2-positiver Brustkrebs: Neues von Destiny-Breast05 und -11

Wie am ESMO-Kongress 2025 präsentiert,⁷ bestätigte Destiny-Breast05 bei Hochrisiko-Patient:innen mit residualer invasiver Erkrankung nach neoadjuvanter Therapie eine deutliche Überlegenheit von Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) gegenüber Trastuzumab Emtansin (T-DM1) hinsichtlich des invasionsfreien Überlebens (IDFS) und des krankheitsfreien Überlebens (DFS).

Diese Ergebnisse untermauern einen potenziellen Wechsel in der postneoadjuvanten Standardbehandlung zugunsten von T-DXd, auch wenn das Sicherheitsprofil – etwa das Risiko für interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) – sorgfältig überwacht werden muss. Daten zum Auftreten von ILD abhängig vom Timing der adjuvanten Strahlentherapie wurden am SABCS vorgestellt und zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen konkomitanter und sequenzieller Gabe von T-DXd. Zudem wurden Subgruppenanalysen präsentiert, die den Benefit von T-DXd postneoadjuvant unabhängig von HER2-Status (2+/ISHpos vs. +++) oder zuvor eingesetzter Chemotherapie zeigten.⁸

Destiny-Breast11, eine ebenfalls primär am ESMO-Kongress 2025 präsentierte Phase-III-Studie,⁹ demonstrierte höhere Raten an pathologischer Komplettremission durch eine Regimekombination aus T-DXd+THP (Paclitaxel, Trastuzumab, Pertuzumab) im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie+THP im neoadjuvanten Setting. In San Antonio wurden zu dieser Studie wichtige Safety-Updates zum Themenkreis der ILD präsentiert. Interessanterweise zeigten sich keine numerischen Unterschiede im Auftreten von ILD zwischen den Behandlungsarmen und es wurden im T-DXd+THP-Arm auch nicht mehr Dosisunterbrechungen oder Therapieabbrüche verzeichnet als im konventionellen Chemotherapiearm.¹⁰

Zusammenfassung

Die Ergebnisse vom SABCS 2025 verlangen ein Umdenken in der Standardbehandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms. Die Integration von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten wie T-DXd im frühen und im metastasierten Setting und die Erweiterung von Maintenance-Strategien von Trastuzumab/Pertuzumab mit Tucatinib bzw. CDK4/6-Inhibitoren in der Erstlinie stellen etablierte Paradigmen infrage.