GvHD-Highlights vom ASH 2020

Prospektive Daten sind erforderlich, um den Stellenwert von „Posttransplant“-Cyclophosphamid als GvHD-Prophylaxe bei HLA-identen unverwandten Spendern und Blutstammzelltransplantation beurteilen zu können. Ruxolitinib zeigte in einer randomisierten Studie bei Patienten mit steroidrefraktärer chronischer GvHD signifikant höhere Effizienz verglichen mit den derzeitigen Therapieoptionen.

Die „Graft-versus-host“(Spender-gegen-Empfänger)-Erkrankung (GvHD) stellt nach wie vor eine schwere Komplikation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation dar (HSZT), die bei höheren Schweregraden mit ausgeprägter Morbidität und Mortalität einhergeht und bei chronischen Verlaufsformen auch die Lebensqualität betroffener Patienten signifikant beeinträchtigt. Bekannte Risikofaktoren für das Auftreten einer GvHD sind höheres Patienten- und Spenderalter, Verwendung von Blutstammzellen anstelle von Knochenmark, HLA-Alleldisparitäten zwischen Patient und Spender und Art der verabreichten immunsuppressiven Prophylaxe. In etwa 30–70% aller Patienten entwickeln nach allogener HSZT eine chronische GvHD, die bei Langzeitpatienten die häufigste Ursache für eine Nichtrezidiv-Mortalität (NRM) darstellt. Die Erstlinientherapie der chronischen GvHD besteht aus systemischen Kortikosteroiden in einer initialen Dosierung von 1mg/kg Körpergewicht (KG), wobei jedoch 50% aller Patienten sich als steroidrefraktär oder steroidabhängig herausstellen. Bisher gibt es keine standardisierte Salvagetherapie für diese Patienten, die meist viele Jahre an immunsuppressiver Therapie benötigen, um ihre Beschwerden und Symptome zu verbessern.

Ruxolitinib signifikant wirksamer bei steroidrefraktärer/steroidabhängiger chronischer GvHD

Beim diesjährigen ASH-Meeting präsentierte Prof. Robert Zeiser vom Universitätsklinikum Freiburg die Ergebnisse der REACH-3-Studie, einer prospektiv randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie, in der Ruxolitinib in einer Dosierung von 2 x10mg/Tag in Kombination mit Kortikosteroiden +/– Calcineurin-Inhibitoren (CNI) (n=165) mit bestverfügbarer Therapie (BAT) in Kombination mit Steroiden +/–CNI (n=164) verglichen wurde. Als BAT konnten die teilnehmenden Zentren zwischen extrakorporaler Photopherese (ECP), niedrig dosiertem Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil, Sirolimus, Everolimus, Infliximab, Rituximab, Pentostatin, Imatinib oder Ibrutinib wählen. Die Patienten mussten auf die Erstlinientherapie mit Kortison in einer Dosierung von >1mg/kg/Tag ein fehlendes Ansprechen oder eine Zunahme der GvHD nach >1 Woche, eine GvHD-Persistenz ohne Verbesserung unter Kortison von >0,5mg/kg/Tag nach >4 Wochen oder den Bedarf einer Steigerung der Kortisondosis auf >0,25mg/kg/Tag nach 2 frustranen Versuchen der Kortisonreduktion haben, um in die Studie aufgenommen zu werden. Der primäre Studienendpunkt war das Gesamtansprechen (ORR, komplettes und partielles Ansprechen) nach 24 Wochen, erhoben nach den etablierten Response-Kriterien der NIH-Konsensuskonferenz zur chronischen GvHD. Zu den sekundären Studienendpunkten zählten das fehlerfreie Überleben (FFS) und das Ansprechen nach der modifizierten Lee Symptom Scale nach 24 Wochen. Das mediane Alter der Patienten betrug 49 (12–76) Jahre und insgesamt hatten 48% eine moderate und 52% eine schwere chronische GvHD. Nach 24 Wochen war die ORR im Ruxolitinib-Arm mit 50% signifikant höher als im BAT-Arm mit 26% (OR: 2,99; p<0,0001). Unter Ruxolitinib erzielten 7% ein komplettes (CR) und 43% ein partielles (PR) Ansprechen verglichen mit 3% und 23% unter BAT. Die Raten an „adverse events“ (AE) waren mit 98% vs. 92% vergleichbar und bestanden im Ruxolitinib-Arm am häufigsten aus Anämie (29% vs. 13%), Hypertension (16% vs. 13%), Fieber (19% vs. 9%) und Erhöhung der ALT (15% vs. 4%). Infektionen traten bei 64% unter Ruxolitinib und 56% unter BAT auf und waren bei 19% bzw. 18% von Schweregrad 3. Auch die Inzidenz an fungalen (12% vs. 6%), viralen (34% vs. 29%) und bakteriellen (28% vs. 26%) Infektionen war zwischen den Behandlungsarmen nicht signifikant unterschiedlich. Während das mediane FFS im Ruxolitinib-Arm noch nicht erreicht wurde, betrug dieses im BAT-Arm 5,7 Monate (HR: 0,370; p<0,0001). Auch das beste Gesamtansprechen bis zur Woche 24 war unter Ruxolitinib mit 76,4% verglichen mit 60,4% unter BAT signifikant besser (OR: 2,17). Das Therapieansprechen betrug unter BAT median 6,24 Monate und wurde in der Ruxolitinib-Kohorte noch nicht erreicht. 31 Patienten (19%) unter Ruxolitinib und 24 (16%) unter BAT verstarben im Studienverlauf hauptsächlich an chronischer GvHD. Damit stellt Ruxolitinib das erste Medikament dar, das verglichen mit BAT in einer randomisierten Phase-III-Studie eine signifikant bessere Wirksamkeit bei Patienten mit steroidabhängiger und steroidrefraktärer chronischer GvHD erzielte.

Hohe Wirksamkeit von Belumosudil bei Patienten mit refraktärer chronischer GvHD

Prof. Corey Cutler vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston präsentierte Ergebnisse einer offenen, randomisierten, multizentrischen Phase-II-Studie bei Patienten mit chronischer GvHD, die auf zwei oder mehr vorangegangene immunsuppressive Therapien refraktär waren und in der Studie Belumosudil (KD025-213), einen neuen, oralen ROCK2-Inhibitor erhielten. Von diesem ist bekannt, dass er die Sekretion von Interleukin21 und Interleukin17 mittels STAT3-, IRF4- und RORγt-Regulation reduziert, regulatorische T-Zellen (Treg) via STAT5-abhängige Mechanismen erhöht und die Th17/Treg-Balance in Richtung Homöostase verschiebt. Belumosudil wurde in einer Dosierung von 200mg pro Tag (n=66) und 2 x200mg (n=66) untersucht und sehr gut toleriert. An Nebenwirkungen traten Fatigue (32%), Diarrhö (29%), Nausea (26%), Dyspnoe (24%) und Infektionen des oberen Respirationstrakts (23%), jedoch keine CMV-Reaktivierungen/Infektionen auf. Die ORR betrug 74% mit 3% CR und 71% PR und war in allen Organmanifestationen der chronischen GvHD vergleichbar. Auch Patienten mit Ruxolitinib- oder Ibrutinib-Vortherapie respondierten gleichermaßen. Das 6-Monate-FFS betrug 77% und die Steroiddosis konnte unter Therapie mit Belumosudil um 33% reduziert werden. Nach diesen erfolgversprechenden Daten wird der Stellenwert dieses Medikaments früher im Verlauf der chronischen GvHD evaluiert werden.

Sicherheitsdaten der REACH-2-Studie: Ruxolitinib vs. BAT bei steroidrefraktärer akuter GvHD

Prof. Nikolas von Bubnoff vom Universitätsklinikum in Lübeck berichtete weitere Sicherheitsdaten der REACH-2-Studie, einer prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie bei Patienten mit steroidrefraktärer akuter GvHD, in der Ruxolitinib in einer Dosierung von 2 x10mg/Tag in Kombination mit Kortikosteroiden +/– CNI mit BAT, Steroiden +/–CNI verglichen wurde. Der primäre Studienendpunkt ORR am Tag 28 war mit 62,3% im Ruxolitinib-Arm verglichen mit 39,4% im BAT-Arm signifikant besser (p<0,001). Auch das anhaltende Gesamtansprechen am Tag 56 war unter Ruxolitinib mit 39,6% verglichen mit 21,9% unter BAT signifikant höher (p<0,001). AE waren mit 96,1% sowie 94,7% zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar. Die häufigsten AE im Ruxolitinib-Arm waren Thrombozytopenie (50% vs. 32,7%), Anämie (30,3% vs. 28%) und CMV-Reaktivierungen/Infektionen (25,7% vs. 20,7%). Aufgrund von AE musste bei 36,8% der Patienten unter Ruxolitinib und 9,3% unter BAT die Medikamentendosierung verändert werden. Schwere AE traten bei 37,5% unter Ruxolitinib und 34% unter BAT auf, wobei am häufigsten Sepsis bzw. septischer Schock, CMV-Reaktivierungen/Infektionen und Atemversagen beobachtet wurden. Bis zum Tag 28 verstarben 15 (9,9%) Patienten im Ruxolitinib-Arm und 21 (14%) im BAT-Arm, wobei die akute GvHD die häufigste Todesursache war. Die häufigsten Infektionen waren CMV-Reaktivierungen/Infektionen (23% vs. 16,7%), Sepsis (5,2% vs. 5,3%) und orale Candidiasis (1,3% vs. 2,7%) undes waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen zu verzeichnen.

Erfolgreiche Therapie der intestinalen GvHD mit Mikrobiota-Biotherapeutikum

Prof. Florent Malard vom Universitätsklinikum Nantes präsentierte den Einsatz von MaaT013, einem standardisierten, Poolspender hochdiversen Mikrobiota-Biotherapeutikum, bei Patienten mit schwerer intestinaler GvHD (22 mit klassischer akuter GvHD, 2 mit „late-onset“ akuter GvHD, 5 mit Overlap-Syndrom), die auf median 3 (1–5) immunsuppressive Therapielinien refraktär waren. 22 von 29 Patienten waren auch auf Ruxolitinib refraktär. Jeder Patient erhielt 1 bis 3 (median 3) Dosen von MaaT013 in wöchentlichen Abständen. Die intestinale ORR am Tag 28 betrug 59%, wovon 9 Patienten eine CR, 6 eine sehr gute PR und 2 eine PR erzielten. Als beste intestinale ORRerreichten 20/29 Patienten (69%) zumindest eine PR. Das 6-Monate-Überleben betrug 54%. MaaT013 konnte sicher als 150ml-Gabe entweder als Einlauf (n=28) oder über eine nasogastrische Sonde (n=1) verabreicht werden. Basierend auf diesen Daten werden eitere Studien folgen, um die Bedeutung der Wiederherstellung eines diversen Mikrobioms im Intestinaltrakt für das Outcome der HSZT weiter untersuchen zu können.

Literatur: