Frühes hormonrezeptorpositives Mammakarzinom

Die Studien zum frühen hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen (HR+/HER2–) Mammakarzinom konzentrierten sich beim 43. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) zum einen auf CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Situation: Abemaciclib bestätigte seine Wirksamkeit in der MonarchE-Studie auch nach längerem Follow-up, während Palbociclib in der PenelopeB-Studie das Rezidivrisiko nicht signifikant senkte. Zum anderen wurden Oncotype DX und Ki-67 zur Entscheidungsfindung für oder gegen eine adjuvante Chemotherapie in den Blick genommen: Daten zu Oncotype DX untermauern dessen prognostischen Wert. Zudem könnte das Ki-67-Ansprechen nach dreiwöchiger endokriner Therapie zukünftig eine Rolle in der Therapieentscheidung spielen.

CDK4/6-Inhibitoren

Endokrine Therapie ± Abemaciclib als adjuvante Therapie für Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko

Die Ergebnisse der zweiten Interimsanalyse (IA2) der MonarchE-Studie waren aufgrund des positiven Ergebnisses bereits beim Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2020 präsentiert und im Journal of Clinical Oncology publiziert worden.¹ Beim San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 wurde nun die primäre Effektivitätsanalyse vorgstellt.

In der MonarchE-Studie wurden Patientinnen mit nodal-positivem, frühem HR+/HER2– Mammakarzinom 1:1 zu endokriner Therapie plus zwei Jahre Abemaciclib oder endokriner Therapie alleine randomisiert. Für den Einschluss in die Studie wurden entweder mindestens vier positive Lymphknoten oder bei einem bis drei positiven Lymphknoten zusätzliche Risikofaktoren (G 3, Tumorgröße ≥5cm oder Ki-67 zentral getestet ≥20%) gefordert. Der primäre Endpunkt war das Überleben frei von invasiver Erkrankung („invasive disease-free survival“; iDFS). Zudem wurden Ergebnisse in Bezug auf zwei sekundäre Endpunkte – iDFS bei Patientinnen mit Ki-67 ≥20% und fernmetastasenfreies Überleben („distant relapse-free survival“; DRFS) – präsentiert.

Das mediane Follow-up der aktuellen Auswertung war 3,6 Monate länger als bei der bisher publizierten Interimsanalyse (IA2). Hinsichtlich des primären Endpunkts bestätigte sich ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie: Die Hazard-Ratio (HR) lag bei 0,71 (95% CI: 0,58–0,87; p=0,0009). Nach zwei Jahren bedeutet dies einen Unterschied im iDFS von 3,0% (92,3% vs. 89,3%). Auch Patientinnen mit einem zentral gemessenen Ki-67 von ≥20% profitierten von der Hinzunahme von Abemaciclib zur endokrinen Therapie, wobei die Hazard-Ratio noch etwas niedriger ausfiel (HR: 0,69; 95% CI: 0,52–0,92; p=0,011) und der Unterschied im iDFS nach zwei Jahren mit 4,5% etwas größer war (91,6% vs. 87,1%). Auch das DRFS unterschied sich signifikant zwischen den beiden Therapiearmen (HR: 0,69; 95% CI: 0,55–0,86; p=0,0009).

Die häufigsten Nebenwirkungen waren erwartungsgemäß Durchfall (bei 83% der Patientinnen), Fatigue (39%) und Neutropenie (45%). Höhergradige Toxizitäten waren insgesamt selten, wobei Durchfall Grad 3 doch bei fast 8% der Patientinnen auftrat, sodass eine entsprechende Loperamid-Prophylaxe sowie eine rechtzeitige Dosisreduktion Voraussetzungen für diese Therapie sind. Grad-4-Neutropenien waren sehr selten (0,6%). Einen kleinen numerischen Unterschied gab es in Bezug auf venös-thromboembolische Ereignisse (2,4% vs. 0,6%) und interstitielle Pneumonitis (2,9% vs. 1,2%), allerdings auf sehr niedrigem Niveau.

Insgesamt wurde die Therapie bei 60% der Patientinnen zumindest einmal unterbrochen und bei 43% die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert. Durchfall war interessanterweise nur bei 17% der Fälle ursächlich für die Dosisreduktion. 28% der Patientinnen brachen die Therapie frühzeitig ab, mehr als die Hälfte davon in den ersten fünf Behandlungsmonaten.²

Die Ergebnisse der MonarchE-Studie stehen im Kontrast zu jenen der PALLAS-Studie, welche keinen Unterschied im iDFS zwischen endokriner Therapie plus zwei Jahre Palbociclib und endokriner Therapie alleine gezeigt hatte (HR: 0,93; 95% CI: 0,76–1,15; p=0,51). Die Hauptunterschiede zwischen den beiden Studien waren vor allem, dass in PALLAS auch nodal-negative Patientinnen und Patientinnen mit geringerem Rezidivrisiko eingeschlossen werden konnten und dass die Rate an Therapieabbrüchen mit 42% deutlich höher war als in MonarchE.³

Endokrine Therapie ± Palbociclib als postneoadjuvante Therapie für Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko

Gleich im Anschluss an die MonarchE-Studie wurden die ersten Ergebnisse der PenelopeB-Studie von Prof. Dr. Sibylle Loibl von der German Breast Group (GBG) präsentiert. In dieser Studie wurden Patientinnen mit HR+/HER2– frühem Mammakarzinom nach neoadjuvanter Chemotherapie und fehlender pathologischer Komplettremission eingeschlossen. Dabei musste noch ein relevanter Tumorrest bei der Operation nachweisbar sein, gemessen anhand des CPS-EG(„pre-treatment clinical stage, post-treatment pathologic stage, estrogen receptor status, nuclear grade“)-Scores, der auf einer sechsstufigen Skala zumindest 3 betragen musste. Alternativ musste, bei Vorkommen von positiven Lymphknoten, der CPS-EG-Score zumindest 2 betragen. Postoperativ wurden die Patientinnen randomisiert zwischen endokriner Therapie plus einem Jahr Palbociclib oder endokriner Therapie plus Placebo.

Nach einem medianen Follow-up von knapp 43 Monaten zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen in Bezug auf das iDFS (HR: 0,93; 95% CI: 0,74–1,17; p=0,53). Interessant ist der Verlauf der Kaplan-Meier-Kurven, da sich nach zwei Jahren ein Unterschied von 4,3%, nach drei Jahren ein Unterschied von 3,5%, aber nach vier Jahren kein Unterschied mehr zeigte. Eine mögliche Erklärung für dieses Phänomen könnte sein, dass ein Teil der Patientinnen okkulte Metastasen aufwies und somit eine „palliative“ Therapie erhielt, welche nach zwei bis drei Jahren ihre Wirksamkeit verlor. Auch in der Subgruppenanalyse konnte keine Patientenpopulation identifiziert werden, die signifikant von Palbociclib profitierte. Die Therapie war insgesamt sehr gut verträglich und unterschied sich fast ausschließlich in der Frequenz der hämatologischen Nebenwirkungen vom Placeboarm.⁴

Die MonarchE-Studie bleibt somit vorerst die einzige positive Phase-III-Studie für CDK4/6-Inhibitoren als adjuvante Therapie des frühen HR+ Mammakarzinoms. Allerdings ist das mediane Follow-up der MonarchE-Studie mit 19 Monaten noch kurz, sodass eine endgültige Beurteilung der Wirksamkeit aktuell noch nicht möglich ist. Die Ergebnisse der NATALEE-Studie (endokrine Therapie ± 3 Jahre Ribociclib) stehen aktuell noch aus.

Oncotype DX und Ki-67

Ki67-Ansprechen nach präoperativer endokriner Therapie als Entscheidungskriterium für die adjuvante Therapie

Die TAILORx-Studie hatte gezeigt, dass Patientinnen mit einem frühen nodal-negativen HR+/HER2– Mammakarzinom und einem intermediären Rezidivrisiko nach Oncotype DX (Recurrence Score [RS] 11–25) nicht von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Allerdings hatte eine explorative Subgruppenanalyse ergeben, dass Patientinnen, die ≤50 Jahre alt sind und einen RS von 16–25 aufweisen, dennoch einen kleinen Benefit von der Chemotherapie zu haben scheinen (+2,7% iDFS nach fünf Jahren bei RS 16–20 und +5,8% bei RS 21–25). Da allerdings nur 13% der prämenopausalen Patientinnen in TAILORx eine ovarielle Suppression erhalten hatten, bleibt die Frage ungeklärt, ob dieser Zugewinn einem rein endokrinen Effekt der Chemotherapie entstammt und somit eine ovarielle Suppression ähnlich wirksam wäre.⁵ Ganz ähnlich waren die Daten der RxPONDER-Studie, die ebenfalls beim SABCS vorgestellt wurde. Auch hier beschränkte sich die Wirksamkeit der adjuvanten Chemotherapie auch bei Patientinnen mit einem bis drei positiven Lymphknoten und einem RS ≤25 auf die prämenopausale Subgruppe (5-Jahres-iDFS 94,2% vs. 89,0%).⁶

In diese Kerbe schlug der endokrine Part der großen ADAPT-Studie der westdeutschen Studiengruppe (WSG). Hier wurden Patientinnen mit frühem HR+/HER2– Mammakarzinom eingeschlossen, die nach klinisch-pathologischen Kriterien eine Indikation für eine adjuvante Chemotherapie hatten (cT2 oder G3 oder Ki-67≥15% oder nodal+). Alle Patientinnen erhielten präoperativ für drei Wochen eine endokrine Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer. In diesem Zeitintervall wurde aus der Tumorbiopsie Oncotype DX durchgeführt. Bei Patientinnen, die postoperativ keinen bis drei positive Lymphknoten aufwiesen und einen intermediären RS (12–25) hatten, bestimmte das Vorkommen von Ki-67 im OP-Präparat über die Empfehlung zur adjuvanten Chemotherapie. Patientinnen mit einem Ki-67_post≤10% (n=1422) wurden mit einer endokrinen Monotherapie behandelt und ihr 5-Jahres-iDFS wurde mit jenem von Patientinnen mit einem RS <12 verglichen (n=2290). Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht und kein Unterschied im 5-Jahres-iDFS zwischen den beiden Gruppen nachgewiesen (92,6% vs. 93,9%). Auch die sekundären Endpunkte fernmetastasenfreies Überleben und Gesamtüberleben unterschieden sich nicht. Im Unterschied zu TAILORx und RxPONDER zeigte sich auch kein Unterschied in der Subgruppe der Patientinnen ≤50 Jahre (iDFS 97,4% vs. 96,8%), sodass eine dreiwöchige präoperative endokrine Therapie mit anschließender Ki-67-Bestimmung vielleicht jene Patientinnen identifizieren könnte, welche auch bei intermediärem RS keine adjuvante Chemotherapie brauchen. Einschränkend muss dazu gesagt werden, dass sich diese Aussage auf lediglich 330 Patientinnen in ADAPT stützt. Zudem lässt sich dieser Algorithmus nicht einfach auf andere – in Europa gebräuchlichere – genomische Tests umlegen, was die direkte Überführung in die klinische Praxis erschwert.⁷

Nab-Paclitaxel vs. Paclitaxel gefolgt von dosisdichtem EC als neoadjuvante Therapie bei hohem Rezidivrisiko

In den Chemotherapie-Part derselben Studie wurde jene Patientinnen eingeschlossen, die ein hohes Risiko bzw. eine aggressive Tumorbiologie aufwiesen (N2–3; RS>25; G3, >1cm und Ki-67>40% oder Ki-67_post>10% im Falle einer dreiwöchigen endokrinen Therapie gefolgt von Biopsie bei RS 12–25). Insgesamt 864 Patientinnen wurden randomisiert zwischen vier Zyklen dosisdichtem Paclitaxel 175mg/m² alle zwei Wochen und acht Zyklen wöchentlichem Nab-Paclitaxel 125mg/m². In beiden Therapiearmen folgten vier Zyklen Epirubicin/Cyclophosphamid (EC), ebenso dosisdicht. Die pathologisch komplette Remissionsrate (pCR), der primäre Endpunkt der Studie, lag mit Nab-Paclitaxel signifikant höher als mit klassischem Paclitaxel (20,8% vs. 12,9%; p=0,002). Patientinnen mit einem höheren Oncotype DX RS hatten eine höhere Chance auf eine pCR in beiden Gruppen. Patientinnen mit einem RS >25, aber einem Ki-67≤10% nach drei Wochen endokriner Vortherapie hatten jedoch eine sehr niedrige pCR-Rate von 5,6% und profitieren somit nur sehr fraglich von einer neoadjuvanten Chemotherapie.⁸

ADAPT ist neben der GeparSepto-Studie die zweite Phase-III-Studie, die einen Vorteil von Nab-Paclitaxel gegenüber Paclitaxel zeigt.⁹ Im Widerspruch dazu stehen die Daten der ETNA-Studie, die keinen Vorteil für Nab-Paclitaxel in Bezug auf die pCR-Rate nachweisen konnte.¹⁰ Von ADAPT fehlen noch die Daten zum iDFS sowie genauere Toxizitätsdaten, insbesondere zur Polyneuropathie, bevor diese Fragestellung vielleicht endgültig beantwortet werden kann.

Neoadjuvante Chemotherapie bei fehlendem Ansprechen auf eine neoadjuvante endokrine Therapie

Die ALTERNATE-Studie untersuchte drei unterschiedliche Formen der neoendokrinen Therapie (Anastrozol vs. Fulvestrant vs. Anastrozol plus Fulvestrant) bei postmenopausalen Patientinnen mit dT2-4c-Tumoren.Im Rahmen des SABCS wurden nun Daten zu jenen Patientinnen berichtet, die nach vier oder zwölf Wochen endokriner Therapie in der erneuten Biopsie ein Ki-67>10% aufwiesen und deshalb aus der Studie ausgeschlossen wurden (n=286=22% der Gesamtpopulation). Diesen Patientinnen wurde eine neoadjuvante Chemotherapie empfohlen, was allerdings nur 59% der Patientinnen (n=168) annahmen. Von ihnen erhielten nur knapp 36% eine komplette Standardchemotherapie bestehend aus Anthrazyklin und Taxan, während die Übrigen mit wöchentlichem Paclitaxel über zwölf Wochen, Docetaxel/Cyclophosphamid oder Ähnlichem behandelt wurden. Die ALTERNATE-Studie konnte zeigen, dass bei fehlendem Ki-67-Ansprechen auf eine endokrine Therapie auch die Chemotherapie wenig erfolgreich ist. Die pCR-Rate lag bei lediglich 4,8%, mehr als 70% der Patientinnen erreichten lediglich einen „residual cancer burden“ (RCB) von II oder III. Mit wöchentlichem Paclitaxel über 12 Wochen lag die pCR-Rate sogar noch niedriger (1,8%). Die Wahrscheinlichkeit, Ki-67 >10% nach vier bis zwölf Wochen endokriner Therapie aufzuweisen, war mit einem höheren Ausgangs-Ki-67, einem höheren Grading sowie Nodal+-Status assoziiert.¹¹

Literatur: