Fortschritte in der Optimierung von Selektion und Therapien

In der Behandlung von Brustkrebspatientinnen stehen viele Therapieoptionen für die unterschiedlichen Subtypen und Phasen der Erkrankung zur Verfügung. Zur besseren Einordnung der Therapien und damit der verbesserten Therapieentscheidung für die Patientinnen wurden beim ESMO Breast Cancer Virtual Meeting Subgruppenanalysen und aktualisierte Ergebnisse von wichtigen Studien präsentiert.

T-DM1 ist Trastuzumab bezüglich Wirksamkeit in Subgruppen überlegen

Die adjuvante Gabe von Trastuzumab Emtansin (T-DM1) wurde in der KATHERINE-Studie bei Patientinnen mit residualem invasivem HER2-positivem Mammakarzinom nach neoadjuvanter Therapie versus Trastuzumab (T) geprüft und eine Halbierung des Risikos für einen invasiven Krankheitsrückfall gezeigt. Beim ESMO Breast Cancer Virtual Meeting 2020 wurden die Ergebnisse von Subgruppenanalysen zum besseren Verständnis der Patientenselektion vorgestellt.¹

82% der Patienten erhielten eine adjuvante Strahlentherapie (ART) parallel zur HER2-gerichteten Therapie. Die Überlegenheit von T-DM1 bezüglich des Auftretens einer invasiven Erkrankung war unabhängig von der Durchführung einer ART. Nach drei Jahren waren 88,3% der Patientinnen unter T-DM1 plus ART versus 77,4% der Patientinnen unter Trastuzumab plus ART ohne invasive Progression (HR: 0,50; 95% CI: 0,35–0,66). Von den Patientinnen ohne ART lebten 88,2% versus 75,5% ohne invasive Progression (HR: 0,50; 95% CI: 0,27–0,93). Insgesamt wurde im T-DM1-Arm eine leicht erhöhte Toxizität durch die zusätzliche ART beobachtet. Es traten bei 27,4% versus 16,2% der Patientinnen Nebenwirkungen Grad ≥3 auf. An Nebenwirkungen von speziellem Interesse traten im T-DM1-Arm mit und ohne ART am häufigsten Hämorrhagien, pulmonale Toxizität und kardiale Dysfunktionen auf, die im Wesentlichen von Grad 1–2 waren. Zwei Patientinnen entwickelten unter Bestrahlung eine Grad-3-Pneumonitis, die aber in beiden Fällen wieder ausheilte.

Von den Studienteilnehmerinnen waren insgesamt 1074 Patientinnen Hormonrezeptor(HR)-positiv (98% dieser Patientinnen erhielten eine Hormontherapie) und 412 Patientinnen HR-negativ. Die Überlegenheit von T-DM1 gegenüber Trastuzumab zeigte sich unabhängig vom HR-Status. HR-positive Patientinnen lebten nach 3 Jahren in 90,7% (T-DM1) versus 80,7% (T) der Fälle ohne invasive Erkrankung (HR: 0,48; 95% CI: 0,35–0,67), HR-negative Patientinnen in 82,1% versus 66,6% der Fälle (HR: 0,50; 95% CI: 0,33–0,74). Bezüglich der Sicherheit wurde bei Patientinnen ohne Hormontherapie die Therapie mit T-DM1 häufiger aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen als bei Patientinnen mit Hormontherapie (22,5% vs. 16,1%). Nebenwirkungen Grad ≥3 traten im T-DM1-Arm bei 26,0% der Patientinnen mit und 24,9% ohne Hormontherapie auf, im Trastuzumab-Arm bei 17,1% versus 11,2% der Patientinnen. Klinisch relevante Nebenwirkungen wurden im T-DM1-Arm bei 12,9% bzw. 12,2% und im Trastuzumab-Arm bei 8,9% bzw. 5,9% der Patientinnen beobachtet. Bei den Toxizitäten von besonderem Interesse fielen die höhere Hepatotoxizität (44,1% vs. 34,5%; hauptsächlich Grad 1–2 Enzymerhöhungen) und geringgradige Hämorrhagien (33,8% vs. 27,3%) unter T-DM1 bei Patientinnen ohne Hormontherapie im Vergleich zu Patientinnen mit Hormontherapie auf.

Eine weitere Subgruppenuntersuchung erfasste 70 der insgesamt 1486 Studienteilnehmerinnen mit HER2-positiver neoadjuvanter Gewebeprobe und HER2-negativem Tumorgewebe bei Operation. Keine von den 28 Patientinnen im T-DM1-Arm versus 11 der 42 Patientinnen im Trastuzumab-Arm entwickelten im Studienverlauf eine invasive Erkrankung. Daher sollte T-DM1 auch Patientinnen mit HER2-negativer Resterkrankung nach Operation angeboten werden. Eine erneute HER2-Testung der Resterkrankung ist wahrscheinlich nicht notwendig.

Subkutane Gabe wird von Patientinnen gegenüber i.v.Gabe bevorzugt

Um die adjuvante Behandlung für die Patientinnen mit HER2-positivem frühem Brustkrebs zu vereinfachen, untersuchte die PHranceSCa-Studie die kombinierte subkutane Gabe von Pertuzumab und Trastuzumab in einer fixen Dosierung als Ersatz für die separate Infusion der beiden Wirkstoffe.² Vorteil der fixen subkutanen Applikation ist eine weniger invasive und schnellere Anwendung im Vergleich zu den Infusionen von Pertuzumab und Trastuzumab. Die offene, randomisierte, Cross-over-Studie PHranceSCa untersuchte als primären Endpunkt die Patientenpräferenz.

140 Patientinnen erhielten nach komplettierter neoadjuvanter Therapie mit Pertuzumab, Trastuzumab und Chemotherapie sowie Operation randomisiert erst 3 Zyklen der fixen subkutanen Gabe gefolgt von 3 Zyklen der intravenösen Gabe oder vice versa erst die intravenöse gefolgt von der subkutanen Formulierung. Nach dieser Cross-over-Periode erhielten die Patientinnen die Medikation je nach ihrer Präferenz bis zu insgesamt 18 Zyklen. Zur Zeit der präsentierten Zwischenanalyse hatten 82% der auswertbaren 51 Patientinnen die subkutane Gabe, unabhängig von der Sequenz der beiden Formulierungen, für die weitere Behandlung gewählt. Nach der Zufriedenheit mit der Therapie befragt, äußerten sich 90% der Patientinnen als sehr zufrieden oder zufrieden mit der subkutanen gegenüber 67% mit der intravenösen Applikation. Nach den Hauptgründen für ihre Entscheidung zur subkutanen Gabe befragt, erklärten die Patientinnen, dass sie weniger Zeit in der Klinik verbringen müssten und sich besser während der Administration der Medikation gefühlt hätten.

Die subkutane Medikation wurde insgesamt gut vertragen, mit dem konsistenten Nebenwirkungsprofil, das auch unter der intravenösen Gabe beobachtet wurde. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale gesehen – auch nicht im Rahmen des Wechsels der Therapie.

Mangelhafte Wahrnehmung von Sport und supportiver Behandlung bei Fatigue

In der 2012 gestarteten französischen Studie CANTO wurde die Auswirkung von Sport und supportiver Behandlung nach Empfehlungen der Leitlinien von NCCN, ASCO und ESMO auf die Reduktion von Tumor-bezogener Fatigue nach komplettierter Therapie bei Patientinnen mit frühem Brustkrebs geprüft.³ Von den Fachgesellschaften werden eine regelmäßige Kontrolle und Patientenfortbildung zur Fatigue, eine adäquate körperliche Aktivität und supportive Maßnahmen, wie psychologische Betreuung oder beispielsweise Akupunktur, empfohlen. Bis 2018 wurden 12012 Brustkrebspatientinnen mit invasiven Tumoren im Stadium I–III in die Studie eingeschlossen. In die präsentierte Analyse wurden Daten von 7915 Patientinnen aufgenommen, die die Fragebögen wenigstens über 6 Monate komplettierten. Von diesen wurde über einen Zeitraum von 12 Monaten in 79,1% der Fälleder Fragebogen zur körperlichen Aktivität und in 87% jener zur Inanspruchnahme von psychologischer Betreuung, Akupunktur und homöopathischen Behandlungen ausgefüllt.

Die Patientinnen wiesen in 63,6% der Fälle eine nicht schwere und in 36,3% eine schwere Ausprägung der Fatigue auf. Patientinnen mit schwerer Ausprägung waren eher jünger, hatten einen höheren BMI, waren häufiger depressiv oder ängstlich, hatten häufiger einen Charlson Score ≥1, ein geringeres Einkommen und häufiger Tumoren im Stadium III, waren häufiger einer Mastektomie unterzogen worden und wurden häufiger einer axillären Lymphknotendissektion und einer Chemotherapie unterzogen.

Im Ergebnis berichtete mehr als ein Drittel der Patientinnen 3–6 Monate nach Beendigung der Therapie von krebsbedingter Fatigue. Mehr als ein Drittel der Patientinnen kam den Empfehlungen der Ärzte zur körperlichen Aktivität nicht nach. Patientinnen, die eine Fatigue angaben, führten die Empfehlungen eher weniger aus als Patientinnen, die keine Fatigue verspürten. Supportive Maßnahmen wurden insgesamt sehr selten (7–10%) angenommen, wobei Patientinnen mit schwerer Ausprägung der Fatigue häufiger eine supportive Behandlung in Anspruch nahmen. Patientinnen mit schwerer körperlicher Fatigue waren seltener bereit, die Empfehlungen zur körperlichen Aktivität zu folgen, wohingegen Patientinnen mit schwerer emotionaler Fatigue häufiger eine psychologische Beratung aufsuchten und Patientinnen mit kognitiver Fatigue zur Akupunktur gingen (Abb. 1). Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die Strategien zur Ermutigung der Patientinnen, den Empfehlungen zu folgen, suboptimal sind. Ob die Umsetzung der Empfehlungen mit einer gefühlten Stigmatisierung einhergehen, wurde nicht untersucht, könnte aber eine Erklärung für das schlechte Studienergebnis sein.

Abb. 1: Annahme der Empfehlungen für sportliche oder supportive Maßnahmen in Assoziation mit einer körperlichen, emotionalen oder kognitiven Ausprägung der Fatigue bei Patienten mit schwerer versus nicht schwerer Ausprägung der Fatigue (nach Di Meglio A et al.³)

Zweitlinientherapie mit Veliparib plus Chemotherapie verlängert PFS

Die BROCADE3-Studie war die erste Phase-III-Studie, die einen PARP-Inhibitor in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie bei HER2-negativen Patientinnen mit fortgeschrittenem BRCA-assoziierten Brustkrebs untersucht hat.⁴ 513 Patientinnen erhielten 2:1-randomisiert Veliparib plus Carboplatin/Paclitaxel (bei Absetzen der Chemotherapie gefolgt von einer höher dosierten Veliparib-Monotherapie) oder Placebo plus Carboplatin/Paclitaxel. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) laut RECIST-v1.1-Kriterien. Im Ergebnis zeigte die Studie einen signifikanten Vorteil der Veliparib-Therapie mit einer Risikoreduktion für eine Progression um 30% (HR: 0,70; 95% CI: 0,57–0,88; p=0,002). Nahezu die Hälfte der Patientinnen beider Studienarme hatte eine tripelnegative Erkrankung (47–48%) und etwas mehr als die Hälfte eine HR-positive Erkrankung (52–53%).

In der HR-positiven Subgruppe betrug das mediane PFS in den Studienarmen 13,0 versus 12,5 Monate. Die PFS-Raten nach 2 und 3 Jahren betrugen für Patientinnen im Veliparib-Arm 27,5% bzw. 17,5% und für Patientinnen im Kontrollarm 15,3% bzw. 8,6% (HR: 0,69; 95% CI: 0,52–0,93; p=0,013). In der Subgruppe der tripelnegativen Patientinnen lebten die Patientinnen 16,6 versus 14,1 Monate ohne Tumorprogress. Die 2- und 3-Jahres-PFS-Raten betrugen 40,4% bzw. 35,2% unter Veliparib-haltiger Therapie und 25,0% bzw. 13,0% im Kontrollarm. Bezüglich des Gesamtüberlebens wurde in beiden Patientinnenkohorten kein Unterschied bezüglich der zusätzlichen Veliparib-Therapie gesehen (HR-positive: HR: 0,96; p=0,83; tripelnegative: HR: 0,92; p=0,83). Auch beim Ansprechen wurde kein Unterschied zwischen den Studienarmen beobachtet.

Bericht:
Dr. Ine Schmale

Quelle:
ESMO Breast Cancer Virtual Meeting 2020, 23.–24. Mai 2020