Highlights von der POST-EHA-Veranstaltung

Etablierte Strategien und Innovationen in der Hämatoonkologie

Jatros

15.09.2016

Im Bereich der myeloproliferativen Erkrankungen wurde der Stellenwert des JAK-Inhibitors Ruxolitinib erneut bestätigt, bei CLL wurden vielversprechende Daten zu einem Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation präsentiert. Die CML ist inzwischen eine gut behandelbare Erkrankung und es ist ein Trend zur therapiefreien Remission festzustellen. <hr /> <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite67.jpg" alt="" width="379" height="300" /> <h2>Wirksamkeit von Ruxolitinib bestätigt</h2> Die &bdquo;Sternstunden“ bei den myeloproliferativen Erkrankungen (MPN) fanden mit Einführung des JAK-Inhibitors Ruxolitinib vor wenigen Jahren statt. Wenn sich auch einige Substanzen in klinischer Entwicklung befinden, ist Ruxolitinib nach wie vor die bislang einzige zielgerichtete Substanz, die für die Behandlung von Polycythaemia vera (PV), Myelofibrose (MF) und essenzielle Thrombozythämie (ET) zugelassen ist. Nicht minder interessant waren die Daten, die am diesjährigen EHA-Kongress zur Behandlung von MPN-Patienten mit Ruxolitinib präsentiert worden sind. Generell geht daraus hervor, dass die bekannten positiven Effekte einer Milzverkleinerung und der Hämatokritkontrolle bestätigt werden können. Diese Parameter bildeten den primären Endpunkt (EP) der Phase-III-Studie RESPONSE1, in die PV-Patienten mit nachgewiesener Resistenz bzw. Intoleranz gegenüber Hydroxyurea eingeschlossen werden konnten. In dieser Studie wurde Ruxolitinib (maximal 25mg 2x täglich) mit der besten verfügbaren Therapie (BAT) verglichen. 77 % der Patienten erreichten bis zur Woche 32 unter Ruxolitinib zumindest eine Komponente des koprimären EP, wobei eine Hämatokritkontrolle bei 60 % (vs. 20 % unter BAT) und eine Reduktion der Milzgröße um ≥35 % bei 38 % (vs. 1 % unter BAT) erzielt werden konnte. Für beide Parameter des koprimären EP wurden 21 % vs. 1 % verzeichnet (p<0,001). &bdquo;Außerdem konnten weitere Benefits wie eine Reduktion der Thromboserate und eine Verbesserung des Gesamtbefindens gegenüber BAT beobachtet werden – Vorteile, die wir auch aus der Routinetherapie der PV inzwischen gut kennen“, kommentierte Univ.-Prof. Dr. Heinz Gisslinger, Medizinische Universität (MU) Wien, diese Ergebnisse. Interessant war auch die Präsentation einer Subanalyse von RESPONSE, aus der erstmalig hervorgeht, das Ruxolitinib offenbar auch insofern einen krankheitsmodifizierenden Effekt aufweist, als eine Reduktion der JAK2V617F-Allellast nachgewiesen werden konnte.2 Im Gegensatz zu RESPONSE konnten in die Studie RESPONSE II auch PV-Patienten mit nicht palpabler Milz eingeschlossen werden. Auch hier wurde die Überlegenheit von Ruxolitinib vs. BAT hinsichtlich der Hämatokritkontrolle (primärer EP: 62,2 vs. 18,7 % ; p<0,001) und des Erreichens einer kompletten hämatologischen Remission (hauptsächlicher sekundärer EP: 23 vs. 5,3 % ; p=0,0019) bestätigt (Abb. 1a + b).3 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite68.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>Schwangerschaft und PV</h2> Nur wenige Informationen liegen in der Literatur zu den Schwangerschafts-Outcomes von Patientinnen mit PV vor. Eine Gruppe um Prof. Martin Griesshammer, Mühlenkreiskliniken, Minden, generierte systematisch Daten und teilte die Schwangeren in 2 Gruppen ein: jene, bei denen vor Eintreten der Schwangerschaft die PV-Diagnose noch nicht bekannt war (Gruppe A) und jene mit bekannter PV-Diagnose (Gruppe B). Bei Analyse der Ergebnisse zeigte sich, dass das Wissen um die Erkrankung offenbar doch eine bedeutende Rolle spielt: Der Prozentsatz an normalen Geburten differierte zwischen Gruppe A und B: 26,3 vs. 62,5 % . In allen untersuchten Parametern (Spontanabort, Totgeburt, später Fetalverlust, vorzeitige Geburt, Wachstumsretardierung) erwies sich das Wissen um die PV-Diagnose eindeutig als vorteilhaft. &bdquo;Diese Ergebnisse bestätigen, dass unsere therapeutischen Interventionen während der Schwangerschaft bei bekannter PV Sinn machen. Die Gabe von Aspirin und niedermolekularem Heparin sowie pegyliertem Interferon stellt bei Patientinnen, die im Hinblick auf die thrombotische Situation ein hohes Risiko haben, in diesem Kollektiv sicher die einzige Option dar, eine zytoreduktive Therapie durchzuführen“, erläuterte Prof. Gisslinger die interessanten Ergebnisse. <h2>CLL – Neues zu den Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase</h2> Ibrutinib ist der bisher einzige Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (TKI), der zur Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen ist. Die CLL geht per se schon mit einer schlechten Prognose einher, jedoch müssen demgegenüber Patienten mit einer del17p-Aberration mit einem noch kürzeren Gesamtüberleben (OS) rechnen. Jones hat eine Analyse der insgesamt 243 del17p-Patienten aus den drei Ibrutinib-Studien durchgeführt und die Ergebnisse zu den Outcomes am diesjährigen EHA-Kongress präsentiert: Insgesamt konnte eine beachtliche Gesamtresponserate (ORR) von immerhin 67 % erzielt werden und für 81 % der Patienten, die eine partielle (PR) oder komplette (CR) erreicht hatten, wurde eine mediane Responsedauer von 30 Monaten berechnet. Eine CR wurde immerhin bei 8 % verzeichnet. Das OS lag ähnlich wie das PFS bei 67 % nach 30 Monaten.5 &bdquo;Auffallend ist, dass kein Plateau ersichtlich ist, d.h., die Patienten werden gegenüber Ibrutinib früher oder später refraktär und versterben. Nichtsdestotrotz sind dies die besten Ergebnisse, die wir bislang gesehen haben“, erläuterte Assoc.-Prof. PD DDr. Philipp Staber, MU Wien. Bezüglich des Toxizitätsprofils ist anzumerken, dass eine Abnahme des Neuauftretens von Nebenwirkungen (AE) der Grade ≥3 über die Zeit hinweg beobachtet wurde, sodass die Conclusio gezogen werden kann, dass Ibrutinib ein günstiges AE-Profil bei gleichzeitig bislang höchster Effektivität in der CLL-Therapie bei diesem Patientenkollektiv aufweist. Als eine der &bdquo;Schlüsselpräsentationen“ bezeichnete Staber die zeitgleich am ASCO-Kongress vorgestellten Ergebnisse zu Acalabrutinib, einem BTK-Inhibitor der zweiten Generation.6, 7 Ein Highlight sind diese Daten auch insofern, als die Substanz im Rahmen einer Phase-I/II-Studie in der First Line zu einer beeindruckenden ORR im Ausmaß von 97 % geführt hat. Einschränkend muss angemerkt werden, dass der Beobachtungszeitraum nur 10,5 Monate betrug und im Gegensatz zu den vorbehandelten Patienten unter Ibrutinib keine CR verzeichnet werden konnte. Das mediane PFS war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht. Die Substanz beeindruckt aber auch durch ihr günstiges AE-Profil, es wurde kein einziger Fall an Vorhofflimmern oder subduralen Hämatomen dokumentiert. &bdquo;Ob das an der höheren Spezifität des BTK-Inhibitors der zweiten Generation liegt, kann nicht beurteilt werden“, merkte Staber an. Nachdem unter der Einnahme von 100mg 2x täglich (BID) höhere BTK-Bindungskurven als unter der Einnahme von 200mg 1x täglich nachgewiesen worden sind, wird in zukünftigen Studien nur mehr die BID-Verabreichung erfolgen. Zurzeit wird Acalabrutinib bereits in zwei Phase-III-Studien im Head-to-head-Vergleich mit Ibrutinib an vorbehandelten (NCT02477696) bzw. vs. zwei Kombinationsstrategien an therapienaiven (NCT02475681) CLL-Patienten untersucht. <h2>CML – Daten zu Biologicals von Imatinib</h2> In einer polnischen Registerstudie8 wurden Sicherheit und Wirksamkeit der ersten verfügbaren Biologicals von Imatinib (BI) mit der Originatorsubstanz verglichen. &bdquo;Interessant ist dabei auch der Preis: Dieser beläuft sich im Spital auf nur 5 % des originalen Präparats, Glivec®. In Österreich wird das erste Imatinib-Biological für Dezember 2016 erwartet“, erklärte OA Dr. Tamer Sliwa, Hanusch-Krankenhaus Wien. 461 Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) wurden von Glivec auf das BI umgestellt, bei 40 erfolgte eine De-novo-Initiierung mit dem BI. Sowohl hinsichtlich der Effektivität als auch der Sicherheit konnten vergleichbare Ergebnisse konstatiert werden. Als limitierend erwähnte Sliwa, dass bei den BI-Präparaten ein häufiger Substanzwechsel je nach Preisentwicklung erfolgte und die Tatsache, dass die Follow-up-Phase nur ein Jahr umfasst. <h2>Molekulare Response: Effekte auf die Langzeitoutcomes</h2> In einer Meilensteinanalyse der Zulassungsstudie zu Dasatinib (NCT00481247) konnte gezeigt werden, dass Patienten mit dem Erreichen einer frühen molekularen Response (EMR), definiert als ≤10 % BCR-ABL-Transkripte nach 3 Monaten unter Dasatinib bzw. Imatinib, ein längeres OS und PFS erreichten als bei Nachweis von >10 % . Dieses frühe Therapieziel wurde bei einem höheren Prozentsatz im Dasatinib- als im Imatinib-Arm erzielt (84 vs. 64 % ). In der von Stegelmann präsentierten Analyse wurde nicht nur die Überlegenheit von Dasatinib vs. Imatinib bestätigt, sondern auch, dass das Erreichen einer EMR unabhängig vom EURO-Risiko-Score mit besseren Langzeitoutcomes einhergeht. Die Autoren der Untersuchung ziehen den Schluss, dass – wenn dies auch in der klinischen Praxis nicht routinemäßig der Fall ist – Dasatinib weiterhin als Erstlinientherapie der CML betrachtet werden sollte.9 Interessante Ergebnisse brachte auch eine taiwanesische Studie,10 in der der Effekt von BCR-ABL-Transkript-Subtypen evaluiert wurde: Den Resultaten zufolge geht ein b2a2-Subtyp mit einer schlechteren Prognose als ein b3a2-BCR-ABL-Subtyp einher, was sich auch im Erreichen einer MMR (&bdquo;major molecular response“) widerspiegelt: Die kumulative Inzidenz an Patienten mit dem Nachweis einer MMR betrug nach 2 Jahren 38 vs. 57 % und nach 4 Jahren 59 vs. 71 % (p<0,0001). <h2>TKI-Stopp-Studien</h2> &bdquo;Mit den mittlerweile verfügbaren Therapieoptionen kann im Grunde bei einer CML-Diagnose von einer normalen Lebenserwartung ausgegangen werden. Da inzwischen eine Prävalenz von 10/100.000 CML-Diagnosen/Jahr vorliegt, spielen kosteneffektive Strategien eine immer größere Rolle“, erklärte Sliwa. In diesem Zusammenhang kommt dem Erreichen einer TFR (&bdquo;treatment-free remission“) eine wachsende Bedeutung zu. Die ersten Studien zum Absetzen der medikamentösen Behandlung wurden mit Imatinib durchgeführt: In der Studie STIM11 (Stop Imatinib) konnte erstmals gezeigt werden, dass bei Patienten (n=100), die >2 Jahre eine komplette molekulare Remission aufrechterhalten hatten, Imatinib erfolgreich abgesetzt und bei Bedarf reinduziert werden konnte. Die Wahrscheinlichkeit für den kontinuierlichen Nachweis einer kompletten molekularen Remission (CMR) betrug nach 12 Monaten 41 % und alle Patienten, bei denen ein Relaps festgestellt worden war, respondierten nach Reinitiierung auf die Therapie. In einer Subanalyse12 wiesen die Autoren nach, dass bei 68 % der Patienten mit einem niedrigen Sokal-Risiko-Score ein Absetzen ohne Eintreten eines molekularen Relapses nach 5-jähriger Behandlungsdauer möglich war. Am diesjährigen EHA-Kongress wurden die Ergebnisse von ENESTfreedom, einer Studie zum Absetzen der Therapie mit dem TKI der zweiten Generation Nilotinib, präsentiert: Patienten (n=190), die unter ≥2-jähriger Nilotinib-Erstlinientherapie eine MR4,5 (BCR-ABL1 ≤0,0032 % ) erreicht hatten und bei denen in der einjährigen Konsolidierungsphase die Responsekriterien erfüllt waren (keine Verschlechterung >MR4), wurden in das TFR-Programm eingeschlossen. In Woche 48 nach Therapiestopp konnten bei 98 der 190 Patienten (51,6 % ) immer noch die TFR-Kriterien bestätigt werden. Von jenen Patienten, bei denen ein Verlust der MMR nachgewiesen wurde, hatten 50 % nach Nilotinib-Reinitiierung in Woche 8 erneut eine MMR und in Woche 15 eine MR4,5 erreicht (Abb. 2a + b).13 Diese Ergebnisse bestätigen die initialen STIM-Ergebnisse11 und zeigen, dass der Therapiestopp auch unter den TKI der zweiten Generation eine attraktive und gangbare Strategie darstellt. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite70.jpg" alt="" width="" height="" /> <h2>MDS und AML</h2> Auf dem Gebiet der myelodysplastischen Syndrome (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) gab es keine besonderen Neuigkeiten. Die einzige größere Studie, die zur AML präsentiert wurde, war leider negativ. In dieser Phase-III-Studie wurde Volasertib + Niedrigdosis-Cytarabin an >65-jährigen Patienten (n=666), die für eine intensive Therapie ungeeignet waren, mit Placebo verglichen. Die Randomisierung erfolgte im 2:1-Design. Nachdem sich im Prüfarm ein negativer OS-Trend (medianes OS: 4,8 vs. 6,5 Monate) abgezeichnet hatte, wurde die Studie vorzeitig abgebrochen.14 &bdquo;Als Hauptursache für das verkürzte OS wurde das Ausmaß tödlich verlaufender Infektionen (16,6 % ) erachtet“, ergänzte OA Univ.-Prof. Dr. Michael Pfeilstöcker, Hanusch-Krankenhaus, Wien. Ansonsten wurden im Bereich der AML nur Ergebnisse kleinerer Studien präsentiert. Erwähnenswert im Bereich der MDS sind die Ergebnisse der prospektiven Registerstudie EUMDS, in der die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) von MDS-Patienten (n=1.985) untersucht wurde. Ein beachtlicher Anteil der Patienten gab an, durch die Erkrankung negative Auswirkungen hinsichtlich Mobilität (41 % ), Selbstversorgung (13,3 % ), täglicher Aktivitäten (36,1 % ), Schmerzen/Unwohlbefinden (49,5 % ) und Ängsten/Depressionen (37,9 % ) zu erleben. Die Mehrzahl der Beeinträchtigungen in der HRQoL korrelierte signifikant mit den Faktoren fortgeschrittenes Alter, weibliches Geschlecht, größere Belastung durch Komorbiditäten, niedrige Hämoglobinspiegel und Erfordernis einer Erythrozytentransfusion. Die Ergebnisse dieser Analyse bilden die Basis, um auf die Bedürfnisse von MDS-Patienten zukünftig besser einzugehen.15 <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Al-Ali HK: EHA 2016, Oral Presentation 2 Vanoucchi AM et al: EHA 2016; Abstract #S454 3 Passamonti F et al: EHA 2016; Abstract #S112 4 Griesshammer M et al: EHA 2016; Abstract #S110 5 Jones J et al: EHA 2016; Abstract #S429 6 Wierda W et al: EHA 2016; Abstract #S431 7 Byrd JC et al: ASCO 2016; Abstract #7521 8 Sacha T et al: EHA 2016; Abstract #S432 9 Stegelmann F et al: EHA 2016 ; Abstract #P617 10 Wang M-C et al: EHA 2016; Abstract #P609 11 Mahon FX et al: Lancet Oncol 2010; 11: 1029-1035 12 Mahon FX et al: ASH 2011; Abstract 603 13 Saglio G et al: EHA 2016; Abstract LB618 14 Döhner H et al: EHA 2016; Abstract #S501 15 Stauder R et al: EHA 2016; Abstract #S132 </div>

Etablierte Strategien und Innovationen in der Hämatoonkologie

Highlights zu Lymphomen

ASH 2020 – Highlights zu den aggressiven Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Etablierte Strategien und Innovationen in der Hämatoonkologie

Das könnte Sie auch interessieren:

Highlights zu Lymphomen

ASH 2020 – Highlights zu den aggressiven Lymphomen

Aktualisierte Ergebnisse für Blinatumomab bei neu diagnostizierten Patienten

Captcha

Captcha