Einfluss hämatologischer und onkologischer Therapien

Nachdem die Covid-19-mRNA-Impfung auch dank intensiver vorhergehender Grundlagenforschung in der Onkologie realisiert werden konnte, wird nun ihre Wirksamkeit bei onkologischen und hämatologischen Patient:innen getestet. ErsteErgebnisse zeigen: In den meisten Fällen lohnt sich die Impfung.

Die zügige Entwicklung und klinische Erprobung von Covid-19-mRNA-Impfstoffen fußte auf langjähriger Forschung im Bereich der mRNA-Impfstofftechnologie, insbesondere in der Onkologie.¹

Die Anwendung des Covid-19-Impfstoffs erbrachte erstmalig Nachweise, dass mRNA-basierte Impfstoffe auch von Personen mit komplexen Komorbiditäten gut vertragen werden. Allerdings führte der Ausschluss von Individuen mit spezifischen immunologischen Defiziten aus den klinischen Phase-II/III-Studien zu einem Mangel an Evidenz bezüglich der Impfantwort in immungeschwächten Populationen.

Die zukünftige Forschung konzentriert sich nun auf die Entwicklung von mRNA-Impfstoffen für Krebspatient:innen. Mehrere klinische Studien, wie die Untersuchung eines mRNA-Impfstoffs bei Patient:innen mit kolorektalen Tumoren, sind bereits in Phase II.²

Entwicklung von mRNA-Impfstoffen für Krebspatient:innen

Eine wichtige Studie von Lopez J et al. evaluiert die Effektivität von RO7198457, einer personalisierten mRNA-Vakzine, im Vergleich zur Strategie des „Watchful Waiting“ bei Patient:innen mit hohem Risiko eines Tumorrezidivs, die sich einer chirurgischen Resektion von Rektumkarzinomen im Stadium II/III oder Kolonkarzinomen im Stadium II (hohes Risiko)/Stadium III unterzogen haben. Voraussetzung für einen Studieneinschluss ist der Nachweis von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) und die Identifizierung von mindestens fünf Tumor-Neoantigenen in den Tumorproben von der Operation.³

Weitere klinische Studien, etwa zu Melanomen oder Glioblastomen, erproben mRNA-basierte Therapien in Verbindung mit zusätzlichen immunmodulatorischen Behandlungen.^1,4

BNT162b2 bei onkologischen und hämatologischen Patient:innen

Auf dem DHGO-Kongress 2023 wurde eine Studie präsentiert, die insbesondere die humorale und T-Zell-Antwort von onkologischen und hämatologischen Patient:innen beleuchtet. Die Studie analysierte die Auswirkungen verschiedener onkologischer und hämatologischer Therapien auf die T-Zell-Antwort und die humorale Antwort in zeitlichem Zusammenhang mit der zuletzt erhaltenen systemischen Therapie.⁵

In die Studie wurden 237 Krebspatient:innen und 21 gesunde Individuen eingeschlossen. Die Teilnehmer:innen erhielten zwei Dosen des mRNA-Impfstoffs BNT162b2 und standen unter systemischen Therapien wie Chemotherapie, Immuncheckpoint-Inhibitoren, monoklonalen Antikörpern, Tyrosinkinaseinhibitoren, B-Zell-depletierenden Therapien, hochdosiertem Kortikosteroid oder Chemoimmuntherapie.

Die Patient:innen wurden in Gruppen unterteilt, basierend auf dem Zeitintervall zwischen der letzten systemischen Therapie und der Impfung. Für die Analyse der zellulären Immunantwort wurde die Sekretion des Zytokins Interferon-γ (IgG) der CD4+ und CD8+ T-Zellen mittels Durchflusszytometrie gemessen. Die humorale Impfantwort und quantitative Bestimmung von spike-spezifischen IgG-Antikörpern erfolgte im Serum mithilfe des Immunassays Anti-SARS-CoV-2 S von Roche Diagnostics.

Es wurde festgestellt, dass die T-Zell- und Anti-Spike-IgG-Antworten bei Personen, die eine Immuncheckpoint-Inhibitoren(ICI)-Therapie erhalten hatten, denen gesunder Proband:innen ähnelten, ähnlich den Ergebnissen, die bereits für den mRNA-1273-Impfstoff von Moderna gezeigt wurden. Dies deutet darauf hin, dass es keine Beeinträchtigung der humoralen und zellulären Immunantwort gibt, was von großer Bedeutung ist, da mRNA-basierte Krebsimpfstoffe häufig in Kombination mit ICI-Therapien eingesetzt werden könnten.

In Patient:innenpopulationen unter immunsuppressiver Therapie wurde eine deutliche Beeinträchtigung sowohl der humoralen als auch der zellulären Immunantworten erwartet. Die Studie zeigte, dass Patient:innen, die eine Chemotherapie oder hochdosierte Steroidtherapie erhielten, eine reduzierte Seropositivität und eine verminderte T-Zell-Antwort aufwiesen. Es wurde festgestellt, dass sich Anti-Spike-IgG-Antikörper erst sechs Monate nach Abschluss einer solchen Therapie entwickeln, während T-Zell-Reaktionen sogar länger als sechs Monate nach Therapieende beeinträchtigt blieben. Insbesondere bei Behandlungen, die sechs Monate vor der Impfung verabreicht wurden, war die T-Zell-Antwort stärker betroffen.

Bei Patient:innen unter B-Zell-depletierenden Therapien wurde eine verminderte Serokonversion und somit eine nachhaltig beeinträchtigte humorale Immunantwort beobachtet, die auch zwölf Monate nach Therapieabschluss anhält. Dennoch zeigten solche Patient:innen eine zelluläre Immunantwort, was durch IFNγ-produzierende CD8+ und CD4+ T-Zellen belegt wurde.

mRNA-Impfung und B-Zell-depletierende Therapien

Diese Ergebnisse wurden auch in der vorgängigen Studie von Keppler-Hafkemeyer A et al. in Nature Cancer bestätigt, in der ein neutralisierender Antikörper-Assay zum Einsatz kam.⁶ Die Studie umfasste 60 zuvor nicht infizierte Personen mit B-Zell-Lymphomen und multiplem Myelom.

Hier zeigte sich, dass trotz signifikant niedrigerer Anti-Spike-IgG-Titer schnell eine potente Neutralisierungsfähigkeit gegen verschiedene besorgniserregende Virusvarianten (VoCs) entwickelt wurde. Alle untersuchten Personen mit hämatologischen Malignitäten, einschließlich derjenigen mit B-Zell-Depletion und Patient:innen mit multiplem Myelom, zeigten robuste T-Zell-Reaktionen auf Peptide des Spike-Proteins der VoCs Delta und Omicron (BA.1). Durchbruchinfektionen führten in der beobachteten Kohorte überwiegend zu milden bis moderaten Krankheitsverläufen.⁶ Patient:innen, die dennoch erkranken, können sich für eine passive Immunisierung qualifizieren.

Fazit

Die Studienergebnisse legen nahe, dass Patient:innen, unabhängig von der Art ihrer hämatologischen oder onkologischen Behandlung, von einer mRNA-Impfung deutlich profitieren und zumindest eine der beiden Immunantworten (zellulär oder humoral) ausbilden, wobei die Stärke der Immunantwort mit dem zeitlichen Abstand zur letzten systemischen Therapie korreliert.²

Diese bereits gewonnenen Erkenntnisse könnten insbesondere für Studien von Bedeutung sein, die mRNA-Impfstoffe einsetzen, die auf Lipid-Nanopartikel-Technologie basieren und intramuskulär verabreicht werden.

Zukünftige Forschung muss klären, welche Patient:innen von mRNA-basierten Therapien profitieren, insbesondere wenn sie bereits eine oder mehrere systemische Therapien erhalten haben.