Ein Zusammentreffen nach langer Zeit

Das 9. Post-SABCS(San Antonio Breast Cancer Symposium)-Meeting konnte in diesem Jahr wieder als Vor-Ort-Veranstaltung im Apothekertrakt des Schlosses Schönbrunn stattfinden. Für die ABCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Group) sowie sicher auch für viele der 68 Teilnehmer war es die erste Präsenzveranstaltung seit Langem. Mit 2G+ und Maskenpflicht war der Ablauf reibungslos und ein „Face to face“-Austausch endlich wieder möglich.

TNBC: OS-Benefit unter Pembrolizumab

In der Phase-III-Studie KEYNOTE-552 wird bei Patientinnen mit tripelnegativem Mammakarzinom (TNBC) im Frühstadium ab T2 (>2cm) Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie vs. Placebo plus Chemotherapie im neoadjuvanten Setting als Erstlinientherapie untersucht. Pembrolizumab vs. Placebo wird nach der Operation als adjuvante Therapie fortgesetzt.

KEYNOTE-552 zeigte für Pembrolizumab eine signifikante Überlegenheit im ereignisfreien Überleben (EFS), einem primären Endpunkt – dessen Rate betrug nach drei Jahren unter Pembrolizumab 84,5% vs. 76,8% unter Placebo plus Chemotherapie (HR: 0,63; p=0,00031). Ebenso war die Rate des Gesamtüberlebens (OS) nach drei Jahren signifikant höher (89,7% vs. 86,9%; HR: 0,72; p=0,032).¹ Sensitivitätsanalysen ergaben, dass der größte Benefit abhängig vom Risiko war: Je höher das Risiko, umso ausgeprägter profitierten die Patienten von Pembrolizumab.²

Immuntherapie (IO) für fast alle Patientinnen mit TNBC – mit welcher Priorität gehen wir im neoadjuvanten Setting vor?

Marija Balic: Ich würde die IO nicht allen TNBC-Patientinnen verabreichen, sondern dabei differenzierter vorgehen und das Risiko mitberücksichtigen. In KEYNOTE-552 wurde der größte Benefit bei Patientinnen mit Lymphknotenmetastasen beobachtet und insgesamt kann man konstatieren: je höher das Risiko, umso ausgeprägter der Benefit. Zudem darf man auch das Risiko durch die IO nicht vernachlässigen – laut Studien sind zwar die Nebenwirkungen nicht beträchtlich, aber es können auch seltene Nebenwirkungen auftreten. In anderen Studien wurden auch Myokarditiden verzeichnet – es handelt sich schon um eine neue Ära, die auf uns zukommt, und dementsprechend sehe ich es differenziert, was die Patientenselektion betrifft.

Christian Singer: Pembrolizumab ist in dieser Indikation noch nicht zugelassen, das muss man ganz klar sagen – das wird voraussichtlich im 2. Quartal 2022 der Fall sein. Aber bei Tumoren >2cm, nodalpositiven TNBC wird sich die Substanz sicher mittelfristig als SOC („standard of care“) durchsetzen – die Daten sprechen für sich. Die Nebenwirkungsrate ist akzeptabel und der Erfolg, was das EFS und auch die Raten pathologisch kompletter Remissionen (pCR) betrifft, ist sehr beeindruckend. Aber ich möchte auch eine Lanze für die Studie ABCSG-45 brechen, in der die neoadjuvante Verabreichung von Olaparib + Carboplatin vs. Docetaxel + Doxorubicin + Cyclophosphamid untersucht wird. Ich glaube, die neoadjuvante Gabe eines PARP-Inhibitors ist eine gute Alternative zur IO, die wir uns bei BRCA-positiven TNBC überlegen sollten. Man darf nicht vergessen, dass es Studien zur Monotherapie mit einem PARP-Inhibitor in der Neoadjuvanz gibt, die mit einer sehr hohen pCR-Rate einhergingen. Deswegen sollte eine BRCA-Testung auch bei TNBC-Patienten durchgeführt werden.

Michael Gnant: Nehmen wir an, wir haben eine BRCA-mutierte Patientin mit TNBC, die neoadjuvant eine Chemotherapie erhalten hat – ist es der genetische Treiber, der uns als Target attraktiv erscheint, oder ist es die Selektion, wie man sie in den KEYNOTE-Studien für bestimmte Patienten sieht, die offenbar besonders gut für eine IO geeignet sind?

Kathrin Strasser-Weippl: Wenn es sich um eine junge TNBC-Patientin handelt, würde ich mir überlegen, „alles“ zu geben. Ich möchte noch ergänzend sagen, dass ich schon dazu tendiere, die IO im neoadjuvanten Setting allen Patientinnen zu verabreichen, die die Studienkriterien erfüllen. Insbesondere, wenn es sich um eine junge Patientin handelt, würde ich um jedes Prozent kämpfen, um das das Outcome verbessert werden kann, und daher auch die Toxizitäten in dem Ausmaß akzeptieren, wie es mit der IO assoziiert ist.

SINODAR-ONE: Rolle der axillären Lymphknotendissektion

Die prospektive multizentrische Nichtunterlegenheitsstudie SINODAR-ONE wurde durchgeführt, um die Rolle der axillären Lymphknotendissektion (ALND) bei Mammakarzinompatientinnen in den Stadien T1 und T2 mit einem oder zwei makrometastatisch befallenen Lymphknoten, die einer brusterhaltenden Operation oder einer Mastektomie unterzogen wurden, zu klären. Der primäre Endpunkt war das OS. Es erfolgte eine Randomisation in ALND plus Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) bzw. SLNB alleine. Bis April 2020 waren 889 Patienten randomisiert. Von den 443 ALND waren 193 Fälle (44%) positiv. Nach einem medianen Follow-up von 34 Monaten konnten keine signifikanten Unterschiede im OS und in den sekundären Endpunkten wie dem rezidivfreien Überleben zwischen den Gruppen festgestellt werden.³

Ist ein Verzicht auf SNLB bzw. ALND bei Low-Risk-Patientinnen durch die Daten von GS04-3⁴ und GS04-5³ anzudenken? Was würde fehlen, um es in Guidelines zu gießen?

Florian Fitzal: Ein kompletter Verzicht auf das axilläre Staging ist derzeit immer noch nicht möglich, weil wir über zu wenig Daten verfügen. Bei den >70-Jährigen sind 25% der Patientinnen Lymphknoten-positiv und das ändert dann schon die Therapie. Ich könnte mir vorstellen, dass wir bei pT1a- und Luminal-A-Karzinomen darüber nachdenken, aber bei allen anderen nicht.

Singer: Was mich bei diesen Studien so stört, ist, dass das Risiko ausschließlich dadurch definiert wird, ob ein Lymphknoten positiv ist oder nicht – Grading, Tumorgröße, Luminalität etc. sind Faktoren, die in die Entscheidung, ob bei einem positiven Sentinellymphknoten weiter operiert werden soll, nicht einfließen. Die Frage, ob man bei einer klinisch negativen Axilla überhaupt noch eine SLNB durchführt, ist sicher spannend. Aber für diese Entscheidung gehören für mich mehr Parameter als nur die klinische Positivität oder Negativität berücksichtigt.

Einsatz der intelligenten Vakuum-assistierten Biopsie

Mittels neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) wird bei 40–70% der Brustkrebspatientinnen eine pCR erzielt und schon oft wurde die Frage diskutiert, ob Patientinnen mit einer exzellenten Response noch eine Operation benötigen. Mittels eines multivariaten Risikoalgorithmus (intelligente Vakuum-assistierte Biopsie, VAB) wurde retrospektiv evaluiert, wie hoch die falsch-negative Rate im Operationsbiopsat ist. Diese betrug gemäß intelligenter VAB 0,0% (0–13,7%).⁵

Sind die Daten ausreichend für einen Verzicht auf eine Operation bei durch intelligentes VAB nachgewiesener pCR?

Strasser-Weippl: Ich glaube, wir brauchen eine Studie mit einer ausreichend großen Patientenzahl – diese Studien sind alle interessant. Die auf Artificial Intelligence (AI) gestützte Bildgebung ist überall toll, doch letztendlich benötigen wir einen harten klinischen Endpunkt.

Fitzal: Eine Studie mit der intelligenten VAB ist zu wenig, um darüber eine Aussage treffen zu können. Es wird dazu sicher noch eine prospektive Studie in Deutschland durchgeführt werden, aber bis finale Daten vorliegen, können wir keine Aussagen treffen.

Gnant: Die Studie ABCSG-54 versucht, die Vorarbeit dafür zu leisten (Anm.: Studie, in der Ultraschall- oder Mammografie-gestützte VAB angewendet wird, um verbliebene Tumorreste bei Patientinnen mit kompletter radiologischer Remission nach NACT zu detektieren). Ich glaube, in der klinischen Praxis werden wir irgendwann den Schritt gehen müssen, AI-basierte Systeme zu implementieren. Die Hürde ist groß.

CDK4/6-Inhibition im adjuvanten Setting

Für alle drei verfügbaren CDK4/6-Inhibitoren werden bzw. wurden Studien im Setting des frühen, HR-positiven, HER2-negativen Mammakarzinoms durchgeführt. Die Frage lautet, ob die im metastasierten Setting nachgewiesenen Vorteile im progressionsfreien Überleben (PFS) auch beim Einsatz in früheren Stadien generiert werden.

Beim SABCS 2021 wurden diesbezüglich die finalen Ergebnisse der Studie PALLAS⁶ zu Palbociclib präsentiert. Hier zeigte sich, dass der Zusatz von Palbociclib zur endokrinen Therapie (ET) vs. ET alleine zu keinem Unterschied im primären Endpunkt, der Rate des Überlebens frei von invasiver Erkrankung (iDFS) nach vier Jahren, führt.⁶

Im Gegensatz zu PALLAS wurden in die Studien PENELOPE-B⁷ mit Palbociclib und monarchE⁸ mit Abemaciclib nur Hochrisikopatientinnen eingeschlossen. Ein weiterer Unterschied zwischen den Studien ist auch, dass – im Gegensatz zu PALLAS und PENELOPE-B – in monarchE die Patientinnen Abemaciclib durchgehend erhalten haben. In PENELOPE-B und monarchE war ebenfalls das iDFS als primärer Endpunkt definiert.

So wie in PALLAS konnte in PENELOPE-B keine Überlegenheit von Palbociclib + ET vs. reine ET im iDFS nachgewiesen werden.⁵ Hingegen führte Abemaciclib als Zusatz zur ET vs. reine ET zu einer signifikanten Überlegenheit in der 2-Jahres-iDFS-Rate (92,2 vs. 88,7%; HR: 0,75; p=0,1).⁶

Wie lassen sich die unterschiedlichen Ergebnisse von PALLAS, PENELOPE-B und monarchE interpretieren und welcher Stellenwert in der klinischen Praxis zeichnet sich ab?

Balic: Wir stehen vor der Zulassung eines CDK4/6-Inhibitors für eine ausgewählte Population der High-Risk-Patientinnen. Für PALLAS wurden aber die negativen Ergebnisse nun in der finalen Analyse noch einmal erneut bestätigt.

Gabriel Rinnerthaler: Ich war immer der Meinung, dass die Non-Compliance mit Palbociclib das Problem war, aber dem war wohl nicht so. Insofern bleibe ich bei der Meinung, dass man es in der adjuvanten Situation durchgehend nehmen muss. Der Unterscheid zwischen diesen beiden Substanzen ist de facto vorhanden, auch schon in der Grundstruktur. Das Argument, dass man die Substanz braucht, wenn der Tumor noch vorhanden ist, wird bei Palbociclib wahrscheinlich auch eine große Rolle spielen.

Singer: Wie wir von den MONALEESA-Studien wissen, gibt es einen Unterschied im Effekt zwischen Palbociclib und Abemaciclib beim Subtyp HER2-enriched. Vielleicht wäre es wert zu untersuchen, ob man diesbezüglich Unterschiede zwischen monarchE und PALLAS identifizieren kann. Außer der Überlegung, dass eine kontinuierliche Einnahme erforderlich wäre, würde ich bis zur Verfügbarkeit der Ergebnisse der NATALEE-Studie (Anm.: Ribociclib im adjuvanten Setting; NCT03701334) nicht versuchen zu verstehen, warum diese Unterschiede existieren.

PARP- anstelle von CDK4/6-Inhibition

In der Studie SAFIR02-BREAST wurde der klinische Nutzen eines molekularen Tumor-Profilings bei HER2-negativen MBC-Patientinnen mit einer Resistenz auf eine ET untersucht. Dabei konnte u.a. bestätigt werden, dass Tumoren mit einer HRD („homologous repair deficiency“) und LOH („loss of heterozygosity“) auf BRCA mit einem längeren PFS nach einer Olaparib-Therapie assoziiert sind. RB1 und BRCA2 sind beide auf Chromosom 13 lokalisiert, was LOH impliziert. Patientinnen mit BRCA2-Mutationen in der Keimbahn (gBRCA) und RB1-LOH werden unter CDK4/6-Inhibitoren rasch progredient.⁹

Würden Sie bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und BRCA2-Keimbahnmutation Olaparib gegenüber CDK4/6-Inhibition den Vorzug geben?

Daniel Egle: Die Daten suggerieren, dass die Effekte von Olaparib stark mit einem LOH auf BRCA2 assoziiert sind und dadurch eventuell die Effektivität der Inhibition von CDK4/6 „ausgehebelt“ wird. Das Problem ist, dass wir den BRCA-Status bei den HR-positiven Patientinnen – zumindest bei uns in Innsbruck – meistens erst dann bestimmen, wenn die Patientin metastasiert und dann schon unter der First-Line-Therapie steht. Dann erst beginnt die Diagnostik auf das Vorliegen definierter Mutationen. Außerdem handelt es sich um nur ca. 10% der Patientinnen, bei denen ein RB1-Enrichment vorliegt. Deswegen den Therapiestandard zur Gänze zu kippen, indem man auf den CDK4/6-Inhibitor verzichtet, wäre für mich verfrüht. Ich denke, dass wir bei Patientinnen mit dem Nachweis einer gBRCA-Mutation vor Gabe eines PARP-Inhibitors die endokrinen Therapien ausschöpfen sollten. Die Daten, die wir gesehen haben, sind spannend, aber ändern nichts an meiner bisherigen Vorgehensweise.

SERD: signifikante PFS-Verlängerung vs. Standard-ET

Elacestrant ist der erste SERD („oral selective estrogen receptor degrader“), der in einer Phase-III-Studie untersucht wurde. DieStudie EMERALD untersuchte Elacestrant bei Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom, die unter vorangegangener ET oder zielgerichteten Therapien eine Progredienz entwickelt hatten, im Vergleich zu Standard-ET. Es konnte eine signifikante Reduktion des Risikos für eine Progression oder Tod unter Elacestrant gezeigt werden.¹⁰

Elacestrant: große Hoffnung oder bevorstehende Enttäuschung?

Singer: Elacestrant ist eine vielversprechende Substanz. Es gibt inzwischen drei SERD, die klinisch relativ weit entwickelt sind: Elacestrant, Amcenestrant und Giredestrant. Letzteres ist auch eine sehr spannende Substanz, bei der wir in der coopERA-Studie ein bemerkenswertes Wirkungsprofil beobachtet haben. Alle drei SERD weisen in meinen Augen ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als die Aromatasehemmer auf.

EMERALD hat gezeigt, dass die Substanz wahrscheinlich eine echte Alternative darstellen kann, aber wir benötigen natürlich noch mehr Studien dazu. Ich glaube, dass die SERD in den nächsten Jahren einen fixen Platz im Therapiearmamentarium einnehmen werden.

Rinnerthaler: Elacestrant wird die endokrinen Behandlungsoptionen erweitern und die Zeit bis zur Chemotherapie weiter hinauszögern. Da diese orale Substanz potenter zu sein scheint als Fulvestrant, sind die Studienergebnisse von oralen SERD in früheren Therapielinien mit Spannung zu erwarten.

Quelle:

Literatur: