Dermatoonkologie im Wandel der Zeit

Im Rahmen des 22. Kongresses der European Association of Dermato-Oncology (EADO) informierten sich mehr als 1500 Teilnehmer:innen von 23. bis 25. April 2026 in Prag sowie online über aktuelle Entwicklungen in der Dermatoonkologie. Unter anderem wurden neue Optionen beim zerebral metastasierten Melanom und in der Therapie des Merkelzellkarzinoms diskutiert.

Malignes Melanom

Künftige Reduktion der Fallzahlen

Aus epidemiologischer Sicht zeigen Melanome in Europa zwar nach wie vor einen Inzidenzanstieg, auf sehr lange Sicht ist jedoch mit einer Abflachung und einem Rückgang zu rechnen.¹ Dieser Trend wird sich allerdings voraussichtlich erst rund um das Jahr 2050 durchsetzen, wie Prof. Dr. Claus Garbe, Universitäts-Hautklinik, Eberhard-Karls-Universität, Tübingen, in seinem Vortrag berichtete.² Bereits ab der Jahrtausendwende wurden in Australien und Neuseeland die Entstehung eines Plateaus bzw. ein Rückgang der Fallzahlen evident.^1,3 In den USA flachten die Kurven etwas später ebenfalls ab, sodass ab etwa 2030 eine Abnahme erwartet werden kann.

Nivolumab/Relatlimab bei aktiven Hirnmetastasen

Ungeachtet der hohen Prävalenz zerebraler Absiedlungen werden Melanompatient:innen mit aktiven Hirnmetastasen häufig aus klinischen Studien ausgeschlossen.⁴ Dies war auch in der RELATIVITY-047-Studie der Fall, in der die Erstlinienkombination aus Nivolumab und dem LAG-3-Antikörper Relatlimab im metastasierten Setting Überlegenheit gegenüber Nivolumab alleine gezeigt hat.⁵ Daher wurde die derzeit laufende Phase-II-Studie BLUEBONNET initiiert, um Nivolumab/Relatlimab spezifisch bei Patient:innen mit aktiven Hirnmetastasen zu evaluieren. Am EADO präsentierten Burton et al. die geplante Interimsanalyse für 21 Teilnehmer:innen.⁶ Der Großteil wies 1–3 Hirnmetastasen auf.

Nivolumab plus Relatlimab zeigte vielversprechende präliminäre Aktivität. Die aus Komplettremissionen (CR) und partiellen Remissionen (PR) zusammengesetzte intrakranielle objektive Response bildete den primären Endpunkt, den die Hälfte der 20 evaluierbaren Personen erreichte (Tab.1). CR traten in 30% ein. Bei fünf Patient:innen erfolgten Kraniotomien, wobei die histologische Evaluierung in zwei Fällen kein lebensfähiges Tumorgewebe mehr ergab. Das Regime legte eine hohe Verträglichkeit ohne neue Sicherheitssignale an den Tag. Infusionsbezogene Reaktionen, Hautausschläge, Fatigue und Pruritus manifestierten sich als häufigste Nebenwirkungen. Die Autor:innen plädierten dafür, aktive Hirnmetastasen in Studien künftig nicht mehr als Ausschlussgrund zu führen.

Update der EADO- und ESMO-Guidelines

Univ.-Prof. Dr. Christoph Höller, Univ.-Klinik für Dermatologie, Medizinische Universität Wien, nahm Bezug auf die rezentesten Updates der Melanom-Guidelines der EADO/EDF/EORTC sowie der ESMO, die beide 2025 veröffentlicht wurden.^7–9 Änderungen gegenüber den letzten Versionen aus den Jahren 2022 bzw. 2019 finden sich beispielsweise im Zusammenhang mit der Biopsie von Sentinel-Lymphknoten.^10,11 Laut EADO-Guidelines kommen Biopsien nun bei Tumordurchmessern ≥1,0mm oder ≥0,8mm mit zusätzlichen histologischen Risikofaktoren infrage. Die ESMO-Guidelines empfehlen, bei pT1a-Tumoren nur unter spezifischen Bedingungen (z.B. 3 Mitosen/m²) an eine Biopsie zu denken. Im Stadium pT1b sollten Biopsien generell diskutiert werden, während sie bei T3b, T4a und T4b nicht unbedingt notwendig sind, wenn die Patient:innen sich für eine adjuvante Therapie qualifizieren.

Bei resektablen Melanomen konnten in den letzten Jahren Daten aus adjuvanten Studien generiert werden, weshalb beide Guidelines mittlerweile die Option adjuvanter Therapien bereits in den Stadien IIB–C nahelegen. Allerdings handelt es sich um keine harte Empfehlung, wie Höller betonte. Die ESMO-Leitlinien empfehlen die adjuvante Gabe von Dabrafenib/Trametinib bei BRAF^V600E-mutiertem Melanom, nicht jedoch bei BRAF^V600K-Mutationen. Im metastasierten Stadium und bei nicht resektabler Erkrankung im Stadium III führen beide Guidelines die Immuntherapie als Erstlinienstrategie an und weisen auf einen möglichen Run-in mit BRAF-/MEK-Inhibitoren für 6–12 Wochen vor der Immuntherapie hin. Für Letzteres ist jedoch der Empfehlungsgrad schwach.

Im Fokus der nächsten Updates stehen unter anderem die Sicherheitsränder bei dickeren Melanomen im Zeitalter effektiver Therapien und neue Biomarker (Genexpressionsprofile, immunhistochemische Profile). Auch werden Studiendaten zu (neo)adjuvanten Therapien sowie innovative PD-1-Antikörper, LAG-3-Antikörper und subkutane Formulierungen von PD-1-Antikörpern die Therapielandschaft verändern.

Kutanes Plattenepithelkarzinom: intratumorale Therapie

Die Phase-II-Studie DUNCAN prüfte die intratumorale Applikation von Daromun, einem Präparat aus den beiden Antikörper-Zytokin-Fusionsmolekülen L19IL2 und L19TNF, beim lokal fortgeschrittenen kutanen Plattenepithelkarzinom (SCC) oder Basalzellkarzinom (BCC) mit hohem Risiko. Die Patient:innen kamen nicht für eine operative Resektion oder Strahlentherapie infrage bzw. verweigerten diese. Daromun wurde einmal wöchentlich in vier aufeinanderfolgenden Wochen in die Läsionen injiziert. Nach Tag 50 bestand die Option einer chirurgischen Resektion. Als primärer Endpunkt galt das beste objektive Gesamtansprechen. Am EADO 2026 präsentierten Eigentler et al. die Ergebnisse für die SCC-Kohorte.¹² In dieser Gruppe waren 20 Personen in Bezug auf die Sicherheit evaluierbar und 16 hinsichtlich der Wirksamkeit.

Ein Ansprechen erzielte die Hälfte der Patient:innen, wobei der Großteil der Responder CR entwickelte (43,7%; Tab.2). Pathologische CR wurden in 62,5% erreicht; infolgedessen konnte in den meisten Fällen auf die operative Resektion verzichtet werden. Nur einer von acht Respondern entwickelte im Verlauf des fast 25-wöchigen Follow-ups eine Progression. Die Lokaltherapie mit Daromun zeigte ein beherrschbares Toxizitätsprofil mit überwiegend niedriggradigen Ereignissen. Als häufigste Nebenwirkungen wurden lokale Injektionsreaktionen, Pyrexie und Schüttelfrost verzeichnet. Derzeit prüfen pivotale Studien Daromun bei Melanomen und nichtmelanozytären Karzinomen.

Langzeitdaten zu Sonidegib bei BCC

Der Hedgehog-Inhibitor Sonidegib steht in der EU für die Therapie Erwachsener mit lokal fortgeschrittenem BCC ohne Option einer Operation oder Radiotherapie zur Verfügung.¹³ Die finalen Ergebnisse der multinationalen Post-Authorization-Safety-Studie NISSO bestätigt die Wirksamkeit und Sicherheit von Sonidegib 200mg/d in der klinischen Praxis, wobei das gemäß der Zulassung behandelte Kollektiv (n=309) eine Population mit Gorlin-Goltz-Syndrom (n=40) beinhaltete.¹⁴ NISSO ist die bisher breiteste Real-Life-Studie zu Sonidegib, die zudem die größte Gruppe mit Gorlin-Goltz-Syndrom einschloss. Die Rekrutierung erfolgte in Deutschland, der Schweiz, Italien und Spanien.

Gegenüber der zulassungsrelevanten BOLT-Studie erbrachte die Auswertung bei vergleichbarem Sicherheitsprofil niedrigere Raten an therapieassoziierten Nebenwirkungen; Ausnahmen bestanden nur für Dysgeusie und Fatigue, die ähnliche Raten zeigen.^14,15 Toxizitäten manifestierten sich im Allgemeinen im Verlauf der ersten drei bis sechs Monate und wurden meist als niedriggradig eingestuft. Die Effektivitätsanalyse wies auf ein robustes und anhaltendes Ansprechen hin. Insgesamt traten Remissionen in 65% auf; in der Gruppe mit Gorlin-Goltz-Syndrom betrug die Gesamtansprechrate (ORR) sogar 75%. CR wurden in 25% bzw. 29,2% verzeichnet. Bis zum besten Ansprechen verstrichen im Median 11,5 bzw. 16 Monate. Wie der Vortragende hervorhob, kann eine initiale partielle Response langfristig in eine CR übergehen.

Hinsichtlich der medianen Dauer des Ansprechens sowie des progressionsfreien Überlebens war der Median in beiden Gruppen noch nicht erreicht. Die mediane Zeitspanne nach dem Absetzen der Medikation bis zur nächsten Therapie lag in der Gesamtpopulation bei 37,9 Monaten. In der Gorlin-Gruppe war sie noch nicht erreicht worden.

Merkelzellkarzinom

CARTA: Zweitlinientherapie im metastasierten Setting

Als Erstlinienstrategie beim metastasierten bzw. nicht resektablen Merkelzellkarzinom (MCC) kommen bekanntermaßen Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) zum Einsatz. Bei Patient:innen ohne (anhaltendes) Ansprechen steht die optimale Zweitlinienstrategie zur Diskussion. Eine der wenigen prospektiven Untersuchungen im Zweitlinien-Setting ist eine randomisierte Phase-II-Studie zu Nivolumab/Ipilimumab mit oder ohne Radiotherapie, wobei pro Patient:in nicht alle Metastasen bestrahlt wurden.¹⁶ Es wurde überprüft, ob die limitierte Bestrahlung zu einem abskopalen Effekt im Sinne einer systemischen Antitumorwirkung führt, was nicht der Fall war. Mit und ohne Bestrahlung betrug die ORR 31%. Die Radiotherapie bewirkte jedoch bei allen behandelten Läsionen eine lokale Kontrolle.

Daher testete die einarmige Phase-II-Studie CARTA Avelumab zusätzlich zu einer umfassenden ablativen Radiotherapie aller Metastasen (24Gy in drei Fraktionen alle 2–3 Tage) bei Patient:innen im Stadium III–IV, die eine Progression unter Erstlinien-ICIs entwickelt hatten. Im Zeitraum zwischen 2021 und 2025 wurden 17 Patient:innen behandelt. Gemäß der am EADO 2026 präsentierten Auswertung lag die PFS-Rate nach drei Monaten (primärer Endpunkt) bei 88% und nach zwei Jahren bei 34%.¹⁷ Ein Ansprechen auf die Radiotherapie fand sich im Bereich aller Metastasen; wenn eine Progression eintrat, war diese auf die Entstehung neuer Läsionen zurückzuführen.

Im indirekten Vergleich mit der genannten Zweitlinienstudie zu Nivolumab/Ipilimumab fand sich eine deutlich höhere ORR (71% vs. 31%) mit einem längeren medianen PFS (7 vs. 3,5 Monate) und einem längeren OS (nicht erreicht vs. 12,5 Monate).^16,17 Therapieassoziierte Nebenwirkungen der Grade 3/4 traten seltener auf (12% vs. 32–40%). Lymphopenien wurden in CARTA häufig beobachtet (Grad 3/4: 41%), was mit der Vortherapie zusammenhängen kann. Die Autor:innen fassten zusammen, dass das Schema aus Avelumab und ablativer Radiotherapie als effektiv und sicher angesehen werden kann. Infrage kommen Patient:innen mit limitierter Progression unter ICI-Erstliniengabe, bei denen eine Bestrahlung durchführbar ist.

Adjuvantes Pembrolizumab: Phase-III-Daten

Gemischte Resultate erbrachte die STAMP-Studie als erste Phase-III-Untersuchung zur adjuvanten Immuntherapie des MCC.¹⁸ Patient:innen nach makroskopisch vollständigen Resektionen im Stadium I–IIIB wurden randomisiert entweder adjuvantem Pembrolizumab (n=147) für insgesamt 17 Gaben oder der Observation (n=146) zugeordnet. In beiden Armen erfolgte bei entsprechender Indikation eine Bestrahlung; diese nahmen 86,3% bzw. 83,5% der Teilnehmer:innen in Anspruch.

Für das als koprimärer Endpunkt definierte rezidivfreie Überleben (RFS) ergab die Analyse lediglich einen Trend zugunsten des kombinierten Vorgehens mit 12-Monats-RFS-Raten von 83% vs. 71% (HR: 0,80; p=0,105). Nach 24 Monaten lagen die RFS-Raten bei 73% vs. 66%. Im Hinblick auf das Überleben ohne Fernmetastasen (sekundärer Endpunkt) bedingte die Zugabe von Pembrolizumab hingegen einen signifikanten Vorteil mit einer Risikosenkung um 42% (HR: 0,58; p=0,032; Abb. 1). Nach 18 Monaten wiesen 88% vs. 80% der Patient:innen keine Fernmetastasierung auf. Die OS-Daten (koprimärer Endpunkt) sowie weitere Subgruppenanalysen werden zu einem späteren Zeitpunkt vorgestellt werden.

Therapieassoziierte AE der Grade ≥3 traten in 31% vs. 4% auf. Im Pembrolizumab-Arm starb ein Patient aufgrund einer Pneumonitis. Den Autor:innen zufolge handelt es sich bei STAMP um die bisher größte beim MCC durchgeführte Phase-III-Studie. Angesichts der stetig steigenden Inzidenz könnte das MCC in Bälde nicht mehr als seltener Tumor kategorisiert werden, was sich auf die Studienlandschaft auswirken würde.¹⁹

Quelle:

Literatur: