„Daraxonrasib wird den klinischen Alltag verändern“

Paradigmenwechsel in der Therapie des Pankreaskarzinoms: Mit dem neuen KRAS-Inhibitor Daraxonrasib konnten in der Studie RASolute 302 beeindruckende Ergebnisse erzielt werden. Sie wurden auf dem ASCO-Jahrestreffen in Chicago vorgestellt. Studienautor Prof. Dr. Dr. Christoph Springfeld erklärt im Interview, was die Studie für Onkolog:innen und Betroffene bedeutet.

Wie war die Phase-III-Studie RASolute 302 aufgebaut?

C. Springfeld: In RASolute 302 wurden Patient:innen mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs eingeschlossen, die schon eine Chemotherapie bekommen hatten. Sie wurden zur Standard-Zweitlinien-Chemotherapie vs. zum neuen Medikament, Daraxonrasib, randomisiert. Die dualen Endpunkte waren progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben in der Gruppe mit RAS-G12-Mutation, sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben und Gesamt- überleben in der Gesamtpopulation.

Was für ein Wirkstoff ist Daraxonrasib?

C. Springfeld: Bei Daraxonrasib handelt es sich um einen KRAS-Inhibitor. KRAS ist ein wichtiges Onkogen, insbesondere bei Bauchspeicheldrüsenkrebs, bei dem mehr als 90 Prozent der Patient:innen eine KRAS-Mutation haben. Aber KRAS hat auch bei Darm- und Lungenkrebs eine Bedeutung.

Über viele Jahre hat man geglaubt, dass man KRAS nicht zielgerichtet behandeln kann – und nun ist es doch gelungen. Bei Lungenkrebs gab es zwar vorher schon Wirkstoffe, die spezielle Mutationen gehemmt haben, zum Beispiel die Mutation G12C. Aber Daraxonrasib hemmt auch alle anderen Mutationen und den Wildtyp.

Entsprachen die Ergebnisse der Studie Ihren Erwartungen?

C. Springfeld: Man weiß, dass man mit normaler Chemotherapie in der Situation des metastasierten Pankreaskarzinoms nur ein medianes Überleben von sechs bis sieben Monaten erreichen kann. Damit haben wir für den Kontrollarm gerechnet und so waren die Ergebnisse dann auch ungefähr. Über die gesamte Studie gesehen war das Überleben im Kontrollarm 6,7 Monate. Im experimentellen Arm mit Daraxonrasib lag das Überleben bei 13,2 Monaten, war also deutlich länger. Dieses Ergebnis war besser als erhofft.

Wie war es für Sie, an RASolute 302 beteiligt zu sein?

C. Springfeld: Ich war sehr froh, dass wir diese Studie nach Heidelberg holen und daran teilnehmen konnten. Darüber hinaus hat es mich gefreut, dass wir gut rekrutieren und deswegen auch relevant zu der Studie beitragen konnten.

Was bedeutet die Studie für die Therapie des Pankreaskarzinoms?

C. Springfeld: Bei den meisten Krebserkrankungen können wir nicht nur die Chemotherapie systemtherapeutisch einsetzen, sondern auch Immuntherapien und zielgerichtete Therapien. Das Problem beim Pankreaskarzinom war bislang, dass Immuntherapie und zielgerichtete Therapie, bis auf wenige Ausnahmen, nicht funktioniert haben. Und selbst die Chemotherapie hat schlechter angesprochen als bei fast jeder anderen Krebserkrankung.

Mit Daraxonrasib haben wir nun endlich eine weitere Säule der Therapie neben der Chemotherapie. Das ist so ein großer Fortschritt, dass man gar nicht wirklich weiß, wie man es einordnen soll. Das letzte Chemotherapeutikum, das beim Pankreaskarzinom zugelassen wurde, war Nab-Paclitaxel. Es hat das Überleben der Patient:innen nur um weniger als zwei Monate verlängert – und ist trotzdem zur Standardtherapie geworden. Daran kann man sehen, wie groß der Sprung mit Daraxonrasib nun war.

Als Onkolog:innen hoffen wir natürlich, dass das erst der Anfang ist. In der Studie wurde ja nur die Monotherapie mit dem KRAS-Inhibitor getestet. Die nächsten Studien, die in Planung sind, untersuchen Kombinationen von Daraxonrasib mit Chemo-, Immun- oder zielgerichteter Therapie. Für unsere Patient:innen können wir mit diesen Kombinationen dann vielleicht noch viel mehr erreichen.

Welche weiteren Studien wird es geben?

C. Springfeld: Die erste Zulassungsstudie, eben RASolute 302, war für Patient:innen mit metastasiertem Pankreaskarzinom konzipiert, die vorbehandelt waren. Die nächste große Phase-III-Studie inkludiert Patient:innen ohne Vorbehandlung, also jene in der Erstlinientherapie. Verglichen wird Daraxonrasib mit der Kombination aus Daraxonrasib und Chemotherapie sowie Chemotherapie alleine.

Die Firma, die Daraxonrasib herstellt, hat auch noch eine weitere Phase-III-Studie angelegt, eine Zulassungsstudie für Patient:innen, die operiert worden sind und auch schon eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben. Im Experimentalarm bekommen sie nachfolgend für zwei Jahre Daraxonrasib und im Kontrollarm wird die übliche Nachsorge gemacht.

Das heißt, wir erwarten in näherer Zukunft Ergebnisse von bereits zwei weiteren Zulassungsstudien.

Wie sieht die Therapie bis zur Zulassung von Daraxonrasib aus?

C. Springfeld: Im Moment ist das Medikament außerhalb von Studien gar nicht verfügbar. Zugelassen wird es wahrscheinlich in den nächsten Monaten in den USA. Die Zulassung in Deutschland oder in Europa wird voraussichtlich noch länger dauern. Grundsätzlich ist es so, dass wir, wenn Medikamente im Ausland zugelassen sind und wir in Deutschland gar keine Therapieoptionen mehr für unsere Patient:innen haben, den Import bei den Krankenkassen beantragen können. Das heißt, gerade warten wir die Zulassung in den USA ab, um Daraxonrasib in bestimmten Fällen beantragen zu können. Eine theoretische andere Zugangsmöglichkeit ist, dass die Firma sich dafür entscheidet, ein Early-Access-Programm für Deutschland aufzulegen. Dazu ist mir aber noch nichts bekannt.

Bis dahin bleibt für Betroffene natürlich die Teilnahme an Studien. Beide Studien, die ich erwähnt habe, finden auch in Deutschland statt. Aber sie sind nicht wie die erste Zulassungsstudie für vorbehandelte Patient:innen, sondern für eventuell geheilte, operierte Patient:innen und für jene bei Erstdiagnose. Die, die den neuen Wirkstoff aber verzweifelt brauchen, sind natürlich die Patient:innen, die schon Chemotherapien erhalten und keine weiteren guten Optionen mehr haben. Es tut mir im Moment sehr leid, dass ich diesen Betroffenen keinen Zugang zu Daraxonrasib verschaffen kann.

Wie sieht es mit der Verträglichkeit von Daraxonrasib aus?

C. Springfeld: Daraxonrasib ist eine zielgerichtete Tablettentherapie. Trotzdem ist sie nicht ohne Nebenwirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hautausschlag und Schleimhautentzündung, vor allem im Mundbereich. Beides kann sehr unangenehm sein und entsprechend muss man darauf achten, eine sinnvolle Begleittherapie durchzuführen. Aber wir Onkolog:innen haben jahrelange Erfahrung mit diesen Arten von Nebenwirkungen und können mittlerweile gut damit umgehen.

RASolute 302 selbst betreffend ist es das Wichtigste, dass nur sehr wenige Patient:innen, nämlich nur ungefähr ein Prozent, das Medikament wegen der Nebenwirkungen abgesetzt haben.

Was würden Sie abschließend zu RASolute 302 sagen?

C. Springfeld: Aus meiner Sicht sind die Ergebnisse von RASolute 302 ein Paradigmenwechsel, weil man neben der Chemotherapie beim Pankreaskarzinom endlich eine weitere Therapiesäule der gewonnen hat. Daraxonrasib wird den klinischen Alltag verändern. Als Kliniker:in hat man damit noch eine weitere Option – und somit auch als Patient:in. Es ist im Moment oft sehr frustrierend, Pankreaskarzinome zu behandeln, weil wir nichts anderes haben als zwei Chemotherapien, die wir nacheinander durchführen können. Wenn die nicht mehr funktionieren, gibt es keine sinnvollen weiteren Wege. Aber es gibt Patient:innen, die nach diesen zwei Chemotherapielinien immer noch in gutem Allgemeinzustand sind und sich eine weitere Therapie wünschen. An diesem Punkt standen wir bisher mit leeren Händen da. Genau deswegen bin ich persönlich sehr froh, dass ich nun bald Daraxonrasib anbieten kann.

Literatur: