„CLL17 beschäftigt sich mit der Gretchenfrage in der Therapie der CLL“

Die Interimsanalyse der Phase-III-Studie CLL17 zur Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) wurde auf dem ASH-Kongress 2025 in der Plenary Session präsentiert und war das Abstract No. 1. Univ.-Prof. Dr. Dr. Philipp B. Staber erklärt im Interview, warum die Interimsanalyse zu einem Paradigmenwechsel führt, obwohl sich die Daten zu den Endpunkten mit längerem Follow-up wahrscheinlich noch ändern werden.

Was ist die CLL17-Studie?

P. Staber: Die CLL17-Studie ist eine Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe. Als Mitglied in der Strategiekommission der Deutschen CLL-Studiengruppe war ich intensiv in die Planung eingebunden und konnte so auch österreichische Zentren gut positionieren, die sich dann vor allem durch eine starke Rekrutierung ausgezeichnet haben. Das sind Zentren wie jene von Prof. Dr. Dominic Wolf mit Dr. Jan-Paul Bohn aus Innsbruck oder das Hanusch-Krankenhaus mit Prof. Dr. Thomas Nösslinger. Die österreichische Koordination lief über das AKH Wien. Österreich hat einen überproportional hohen Anteil an Patient:innen in die CLL17-Studie eingebracht.

CLL17 ist eine prospektive Phase-III-Studie mit akademischem Backbone; eine akademische Studiengruppe, die natürlich auch von der Industrie unterstützt wurde, sich aber vor allem am „medical need“ orientiert. Sie beschäftigt sich mit der Gretchenfrage in der CLL-Therapie derzeit: Ist eine zeitlich begrenzte Therapie im direkten Vergleich zu einer kontinuierlichen Therapie in puncto Effektivität gleichwertig, also nicht unterlegen? Der primäre Endpunkt war das PFS.

Ein weiterer Endpunkt ist die Toxizität. Bezüglich unerwünschter Nebenwirkungen ist die kontinuierliche Therapie im Nachteil. Leider handelt es sich hierbei um ein Problem, das uns Kliniker:innen schon seit Langem beschäftigt und das kurzfristig auch nicht zu lösen ist.

Trotzdem war es das große Ziel der Studie, den Goldstandard in der zeitlich begrenzten Erstlinientherapie der CLL zu kanonisieren. Darum ging es auch schon in den Studien CLL13 und CLL14. In CLL17 waren die gewünschten Standardarme 1 und 2 für die zeitlich begrenzte Therapie die Kombinationen von Venetoclax und Obinutuzumab, der bisherige Goldstandard, und Venetoclax und Ibrutinib. Der dritte Arm war der Standard in der zeitlich kontinuierlichen Therapie, nämlich die Ibrutinib-Monotherapie.

Die 909 teilnehmenden Patient:innen wurden 1:1:1 randomisiert. Die Auswertung der Interimsanalyse nach 34,2 Monaten ermöglicht es, die Daten zu interpretieren – und diese Interpretationen sind in viele Richtungen möglich.

Wie lauten die Ergebnisse dieser Interimsanalyse?

P. Staber: Das aktuell dominante Ergebnis ist, dass die experimentellen Arme der Ibrutinib-Monotherapie nicht unterlegen sind. Der primäre Endpunkt PFS nach drei Jahren war in den drei Armen nicht signifikant unterschiedlich. Dieses Ergebnis wurde in der medizinischen Gemeinschaft überschwänglich angenommen. Es ist aber mit Vorsicht zu genießen, weil eine kontinuierliche Therapie mit einer zeitlich begrenzten Therapie anhand des PFS eigentlich nur schwer verglichen werden kann.

Man kann die Ergebnisse jenen der CLL12-Studie gleichsetzen. CLL12 war eine Studie, in der eine frühe therapeutische Intervention gegenüber einer Beobachtung, also einer Placebokontrolle, untersucht wurde. Doch es ist schwierig, über das PFS die Wirksamkeit einer Therapie gegenüber Placebo zu beurteilen. Natürlich zeigt eine Intervention im Gegensatz zu keiner Intervention einen Effekt, aber man will eigentlich wissen, ob dieser Effekt langfristig ist. Deswegen war der wichtige und kritische sekundäre Endpunkt von CLL12 auch das Gesamtüberleben. Genau so verhält es sich bei CLL17 – da müssen wir aber noch einige Jahre warten, bis wir diese relevanten Daten haben.

Wie sieht das Sicherheitsprofil aus?

P. Staber: Für uns kam überraschend, dass es beim Einsatz von Venetoclax und Obinutuzumab auffallend viele Todesfälle gab. Es kam zu sechs Prozentpunkten mehr Todesfällen bei physischen Beschwerden – eine Differenz, die sich nicht mehr aufholen lässt. Eigentlich wissen wir das seit den späten Analysen von CLL14. Die Kombination der guten Verträglichkeit mit einer hohen Mortalität war dennoch unerwartet. Und Todesfälle sind ein Argument gegen eine Therapieform. Als größtes Risiko für einen Tod während der Therapie konnten wir Infektionen identifizieren, während der Pandemie natürlich vor allem Covid-19.

Welche Schlussfolgerungen ziehen Sie?

P. Staber: Für mich ist die größte Erkenntnis unserer Interimsanalyse nach drei Jahren, dass die zeitlich begrenzte, rein orale Therapie mit der Kombination von Venetoclax und Ibrutinib unter Berücksichtigung aller Faktoren gewonnen hat.

Die Todesfälle im anderen zeitlich begrenzten Arm können eine klare Indikation für den generellen Einsatz von Venetoclax mit einem BTK-Inhibitor sein. Statt dem Erstgenerations-BTK-Inhibitor Ibrutinib könnte man einen der zweiten Generation einsetzen, der zu weniger unerwünschten Nebenwirkungen führt. Da kommt zum Beispiel Acalabrutinib infrage, das auch in Österreich zugelassen ist.

Viele Kliniker:innen sehen es ähnlich wie ich: CLL17 gibt ein grünes Licht für eine Kombination, die wir in der Studie eigentlich gar nicht untersucht haben. Für unsere Studiengruppe ist diese Wendung natürlich auch etwas ironisch, gerade weil Ibrutinib vor CLL17 nur noch in einer Nischenindikation angewendet wurde. Es hatte lange Zeit einen riesigen Beitrag geleistet, galt dann als beinahe aus der CLL-Therapie vertrieben und ist nun mit CLL17 ein Untoter geworden.

Wie wurden die Ergebnisse auf dem ASH-Kongress 2025 aufgenommen?

P. Staber: Die Präsentation von Erstautor Othman Al-Sawaf, MD, war sehr gut vorgetragen, er hat großartig gesprochen und war auch angemessen kritisch. CLL17 wurde schon zuvor als Abstract No. 1 genannt, war der erste Beitrag in der Plenary Session und gilt allgemein als das große Highlight vom ASH 2025. Die Interimsanalyse wurde von meinen Kolleg:innen sehr gut aufgenommen.

Wie würden Sie die Bedeutung der CLL17-Studie zusammenfassen?

P. Staber: Die Bedeutung der CLL17-Studie ist, dass hier erstmals chemotherapiefrei in der Erstlinie drei Studienarme untersucht wurden und die zeitlich begrenzte mit der kontinuierlichen Therapie verglichen wurde. Die wirklich wichtigen Endpunkte wie das Gesamtüberleben und das PFS2 liegen noch nicht vor. Dafür haben wir ein klares Sicherheitssignal gegen die Kombination von Venetoclax und Obinutuzumab und ein ebenso klares Signal für die Kombination von Venetoclax mit einem BTK-Inhibitor. Auf die Analyse der bisherigen PFS-Daten sollte man sich nicht zu sehr stützen, auch wenn die Nichtunterlegenheit natürlich eine Richtung vorgibt.

Dass eine zeitlich begrenzte Therapie auch Patient:innen ohne IGHV-Mutation keinen Nachteil bringt, ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht zu untermauern, aber ich gehe davon aus, dass sich das ändern wird.

Wird es Folgestudien geben?

P. Staber: Die Folgestudie ist die CLL18. Aus der CLL17-Studie gehen wir doch ein bisschen unbefriedigt heraus. Ibrutinib ist nicht mehr der BTK-Inhibitor der ersten Wahl und wir hätten gerne Ergebnisse mit neueren BTK-Inhibitoren. CLL17 ist aber eine Paradigmen schaffende Studie und hat dadurch ihren eigenen Wert. Die Studie führt auch deswegen zu einem Paradigmenwechsel, da es eigentlich allen Patient:innen in allen Armen sehr gut ging – wir haben auf hohem Niveau untersucht und teilweise unerwartete Ergebnisse erhalten.

Literatur: