EHA-Highlights 2016

Chronische lymphatische Leukämie

Jatros

Autor:

OA PD Dr. Daniel Heintel

daniel.heintel@wienkav.at 1. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatoonkologie mit Ambulanz und Palliativstation, Wilhelminenspital der Stadt Wien Quelle: 21. Kongress der EHA (European Hematology Association), 9.–12. Juni 2016, Kopenhagen

Autor:

Dr. Sabine Burger

E-Mail: sabine.burger@wienkav.at

15.09.2016

Am diesjährigen EHA-Kongress standen vor allem die neuen Substanzen wie etwa BCL2(B-Zell-Lymphom-2)- Inhibitoren, BTK(Bruton-Tyrosinkinase)-Inhibitoren, PIK3(Phosphoinositid-3-Kinase)-Deltainhibitoren und neue CD20-Antikörper im Fokus der Präsentationen zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Gezeigt wurden beeindruckende Ansprechraten bei erfreulicherweise gleichzeitig guter Verträglichkeit dieser innovativen Therapieoptionen. <hr /> <h2>CD20-Antikörper</h2> Rituximab hat als erster verfügbarer monoklonaler CD20-Antikörper die Therapie von Patienten mit NHL (Non-Hodgkin-Lymphom) und CLL entscheidend verändert. Ofatumumab ist ein neuer CD20-Antikörper, der spezifisch an die &bdquo;small loop“ des CD20-Oberflächenantigens andockt. Die Zytotoxizität wird durch Aktivierung des körpereigenen Komplementsystems vermittelt. Lenalidomid ist aufgrund seiner immunmodulatorischen Wirkung bei CLL-Patienten effektiv. Eine Studie mit insgesamt 139 Patienten verglich nun die Kombinationen Ofatumumab + Lenalidomid (n=36), Rituximab + Lenalidomid (n=59) und eine Lenalidomid-Monotherapie (n=44) miteinander. Sowohl die Gesamtansprechrate (ORR) als auch die Rate des Gesamtüberlebens (OS) wurden durch die Kombination mit einem CD20-Antikörper signifikant verbessert.1 Obinutuzumab ist ein neuer CD20-Antikörper, der aufgrund einer Modifizierung in Form einer Glykosilierung noch mehr Zytotoxizität vermittelt.2, 3 In der Studie CLL-11 wurde die Kombination von Obinutuzumab + Chlorambucil mit Rituximab + Chlorambucil bei 781 Patienten mit nicht vorbehandelter CLL verglichen. Dabei zeigte sich ein signifikanter Vorteil für Obinutuzumab + Chlorambucil hinsichtlich der Rate an kompletten Remissionen (CR; 21 % vs. 7 % ), der MRD(&bdquo;Minimal residual disease“)-Negativität (8 % vs. 1 % ), des progressionsfreien Überlebens (PFS; 29,2 vs. 15,4 Monate) und der Zeitspanne bis zur nächsten Therapie (TTNT; 51,1 vs. 38,2 Monate). Nebenwirkungen wie z.B. Blutbildveränderungen und Infusions-assoziierte Reaktionen wurden unter der Kombination mit Obinutuzumab etwas häufiger dokumentiert.4 Was die Verträglichkeit von Obinutuzumab anbelangt, wurden vorläufige Ergebnisse der laufenden Phase-IIIb-Studie GREEN präsentiert. In dieser Studie werden Patienten mit Obinutuzumab allein oder in Kombination mit Chemotherapie (Fludarabin/Cyclophosphamid, Chlorambucil, Bendamustin) behandelt: Die bislang beobachteten Toxizitäten entsprechen dem bereits bekannten Nebenwirkungsprofil.5 <h2>Ibrutinib</h2> Beeindruckende ORR-Raten von 84 % konnten in einer &bdquo;Cross“-Studienanalyse demonstriert werden, die die Wirksamkeit des oralen BTK-Inhibitors Ibrutinib bei 243 Patienten mit CLL und Deletion 17p13 evaluierte. Das mediane PFS wurde in dieser Analyse noch nicht erreicht.6 In der doppelblinden Phase-III-Studie HELIOS wurde der Zusatz von Ibrutinib zu Bendamustin + Rituximab mit Bendamustin + Rituximab bei Patienten mit relapsierter/refraktärer CLL/SLL (&bdquo;small lymphocyte lymphoma“) verglichen. Dabei wurde ein signifikanter Vorteil zugunsten von Ibrutinib bezüglich des PFS verzeichnet: Das PFS war nach einem medianen Follow-up von 25,4 Monaten im Ibrutinib-haltigen Arm noch nicht erreicht und betrug im Kontrollarm 14,2 Monate (Abb. 1). Zudem wurde unter Ibrutinib ein Benefit bezüglich der MRD-Negativität nachgewiesen (18 % vs. 5 % ).7 In der Phase-III-Studie RESONATE™ wurde Ibrutinib mit Ofatumumab bei Patienten mit relapsierter/refraktärer CLL verglichen. 391 Patienten wurden im 1:1-Design randomisiert. Dabei fand sich eine signifikante Verlängerung des medianen PFS (nicht erreicht vs. 8,1 Monate), des OS (in beiden Armen noch nicht erreicht) und der ORR (42,6 % vs. 4,1 % ) zugunsten von Ibrutinib, unabhängig vom Vorliegen von Risikofaktoren wie 17p13-Deletionen oder TP53-Mutationen.8 Die Wirksamkeit von Ibrutinib ist auch im &bdquo;Real world“-Setting in einer Analyse von nahezu 3.000 Patienten in über 30 Ländern im klinischen Alltag reproduzierbar.9 Darüber hinaus konnte in einer Analyse von mehreren Phase-III-Studien beobachtet werden, dass Patienten, die Ibrutinib in der First oder Second Line erhalten, weniger rasch progredient werden und auch nach dem Erhalt von Ibrutinib hinsichtlich des OS profitieren.10 Unter Therapie mit Ibrutinib ist das Auftreten von BTK-Mutationen möglich; diese können zur Entwicklung einer Resistenz gegen die Substanz führen. Es handelt sich dabei um die Mutationen C481S, C481F und PLCy2, die gehäuft bei 17p-Deletion beobachtet werden und zur Selektion sehr seltener CLL-Klone führen. Ihre genaue Bedeutung ist noch Gegenstand wissenschaftlicher Forschung. Bei Ibrutinib-naiven Patienten wurden diese Mutationen bislang nicht detektiert. Auch bei Patienten mit dem Nachweis einer Richter-Transformation nach Ibrutinib-Therapie wurden sie kaum festgestellt.11–16 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2016_Jatros_Onko_1604_Weblinks_Seite40.jpg" alt="" width="735" height="480" /> <h2>Acalabrutinib</h2> Acalabrutinib ist ein neuer irreversibler BTK-Inhibitor, der sich bereits bei Patienten im relapsierten CLL-Setting als wirksam erwiesen hat.17 In einer noch laufenden Phase-I/II-Studie mit 72 therapienaiven CLL-Patienten konnte nun die Effektivität dieser Substanz mit einer beeindruckenden ORR von 96 % bestätigt werden. Alle Patienten zeigten ein Therapieansprechen im Sinne einer Größenreduktion der Lymphadenopathie im Median nach 2 Monaten. Bislang wurden weder eine Krankheitsprogression noch eine Richter-Transformation beschrieben. Eine Phase-III-Studie, in der Acalabrutinib in Kombination mit Ibrutinib bei Patienten mit relapsierter CLL untersucht wird, ist in Planung.18 <h2>ONO-4059</h2> Bei ONO-4059 handelt es sich ebenfalls um einen oralen BTK-Inhibitor, der sowohl bei CLL- als auch bei NHL-Patienten Wirksamkeit gezeigt hat.19, 20 Gemäß den vorläufigen Ergebnissen einer Phase-I-Studie an 25 Patienten mit relapsierter/refraktärer CLL wurde unter einer ONO-4059-Monotherapie eine ORR von 90 % nachgewiesen. Dabei konnten bei Vorliegen von Risikofaktoren wie TP53-Mutationen oder 17p13-Deletionen keine ungünstigen Effekte auf die ORR nachgewiesen werden. Derzeit werden 22 der 25 Patienten noch mit ONO-4059 weitertherapiert. Bei einer medianen Behandlungsdauer von 270 Tagen erweist sich die Substanz zudem als sehr gut verträglich. Zu den häufig beobachteten Nebenwirkungen zählten Blutbildveränderungen, Fieber und Hauttoxizitäten.21 <h2>Idelalisib</h2> Idelalisib, der erste orale PI3K-Deltainhibitor, ist in der Behandlung von CLL-Patienten sowohl als Monosubstanz als auch in Kombination mit Rituximab sehr effektiv. Dies konnte auch in einer randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie bei 220 Patienten mit relapsierter/refraktärer CLL bestätigt werden, in der Idelalisib + Rituximab mit Rituximab + Placebo verglichen worden ist: Demonstriert wurde ein signifikanter Vorteil im PFS (90 % vs. 50 % ) und in der ORR (75 % vs. 15 % ) zugunsten der Kombination von Idelalisib und Rituximab.22 Bestätigt wurde diese Effektivität von Idelalisib plus Rituximab durch eine weitere randomisierte doppelblinde placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der bei Patienten mit einer TP53-Mutation und einer 17p13-Deletion eine ORR von 76,5 % sowie eine ORR von bis zu 80,4 % bei Patienten ohne Risikofaktoren nachgewiesen wurden.23 <h2>TGR-1202</h2> TGR-1202 ist ein neuer PI3K-Deltainhibitor, der im Vergleich zu Idelalisib eine bessere Verträglichkeit aufweist, indem er mit deutlich geringeren Raten an Transaminasenerhöhung, Kolitis und Pneumonitis einhergeht. Vorläufige Daten einer laufenden Phase-I/Ib-Studie mit insgesamt 20 Patienten zeigen bei 6 von 9 CLL-Patienten und bei 4 von 7 MCL-Patienten ein Therapieansprechen unter der Kombination aus Ibrutinib mit TGR-1202.24 Derzeit läuft auch eine klinische Studie zur Evaluierung der Kombinationstherapie aus TGR-1202 mit einem neuen glykosilierten CD20-Antikörper (Ublituximab).25 <div id="rot"> &bdquo;Am EHA-Kongress 2016 wurden zahlreiche neue Substanzen mit beeindruckenden Ansprechraten präsentiert. Da sich diese Substanzen auch durch eine gute Verträglichkeit auszeichnen, sind zunehmend Chemotherapie-freie Behandlungskonzepte verfügbar, die insbesondere für fragile Patienten geeignet sind. Für fitte Patienten werden zunehmend das Erreichen einer MRD-Negativität und die Eradikation des malignen Zellklons zum vordergründigen Therapieziel.“ - S. Burger, Wien </div> <h2>Cerdulatinib</h2> Cerdulatinib ist ein oraler Inhibitor von SYK, JAK1, JAK3 und TYK3. Erste Ergebnisse einer Phase-I-Studie demonstrierten hohe Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit relapsierter/refraktärer CLL, SLL oder NHL bei insgesamt guter Verträglichkeit. Die Fallzahlen mit bislang 43 Patienten sind allerdings klein. Weitere klinische Studien sind in Planung.26 <h2>Venetoclax (ABT-199)</h2> Venetoclax hat als oraler BCL2-Inhibitor bereits in mehreren Studien in der Monotherapie bei Patienten mit relapsierter/refraktärer CLL eine gute Wirksamkeit mit hohen CR-Raten bewiesen. Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie mit 93 Patienten zeigte nun eine ORR (CR + PR [partielle Remission]) von 76 % und eine mittlere Ansprechdauer von 20,5 Monaten bei insgesamt guter Therapieverträglichkeit.27 In der Phase-Ib-Studie M13-365 zur Dosiseskalation wurde die Kombination von Venetoclax mit Rituximab versus eine Venetoclax-Monotherapie mittels Post-hoc-Analyse evaluiert, wobei sowohl die Ansprechdauer als auch die CR-Raten durch die Kombinationstherapie signifikant verbessert worden sind.28 Eine weitere Phase-Ib-Studie bestätigte für die Kombinationstherapie Venetoclax mit Rituximab gute Ansprechraten. Einige Patienten erreichten sogar eine MRD-Negativität. Bei insgesamt guter Verträglicheit der Kombinationstherapie wurde in der &bdquo;Lead-in“-Phase mit Venetoclax vermehrt das Tumorlysesyndrom beobachtet, das jedoch durch langsame Dosiseskalation vermieden werden kann.29 <h2>Conclusio</h2> Am EHA-Kongress 2016 wurden zahlreiche neue Substanzen mit beeindruckenden Ansprechraten präsentiert. Da sich diese Substanzen auch durch eine gute Verträglichkeit auszeichnen, sind zunehmend Chemotherapie-freie Behandlungskonzepte verfügbar, die insbesondere für fragile Patienten geeignet sind. Für fitte Patienten werden zunehmend das Erreichen einer MRD-Negativität und die Eradikation des malignen Zellklons zum vordergründigen Therapieziel. Ob der Nachweis einer MRD-Negativität ein Kriterium für einen frühzeitigen Behandlungsabbruch darstellen kann, muss noch durch weitere Studien gesichert werden. Insgesamt scheinen jedoch Patienten mit MRD-Negativität, unabhängig von der Zahl an erhaltenen Chemotherapiezyklen, ein längeres PFS aufzuweisen.30, 31 Auch die Bedeutung molekularer Resistenzen unter Ibrutinib ist weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher Forschung. Quelle: daniel.heintel@wienkav.at 1. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatoonkologie mit Ambulanz und Palliativstation, Wilhelminenspital der Stadt Wien Quelle: 21. Kongress der EHA (European Hematology Association), 9.–12. Juni 2016, Kopenhagen <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Thompson PA et al: EHA 2016; ABSSUB-5449 2 Goede V et al: Leukemia 2015; doi: 10.1038/leu.2015.14 3 Sehn LH et al: J Clin Oncol 2015; 33: 3467-3477 4 Goede V et al: Blood 2015; 126: 1733 5 Leblond V et al: EHA 2016; Abstract #S427 6 Jones J et al: EHA 2016; Abstract #S429 7 Fraser F et al: EHA 2016; Abstract #S430 8 Hillmen P et al: EHA 2016; ABSSUB-3901 9 Hillmen P et al: EHA 2016; Abstract #P208 10 Hillmen P et al: EHA 2016; Abstract #P596 11 Woyach JA et al: N Engl J Med 2014; 370: 2286-94 12 Fuhrmann RR et al: N Engl J Med 2014; 370: 2352-4 13 Famá R et al: Blood 2014; 124: 3831-3 14 Maddocks KJ et al: JAMA Oncol 2015; 1: 80-7 15 Liu TM et al: Blood 2015; 126: 61-68 16 Burger J et al: Nat Commun 2016; 7: 11589 17 Byrd JC et al: N Engl J Med 2015; doi: 10.1056/NEJMoa1509981 18 Wierda W et al: EHA 2016; Abstract #S431 19 Salles G et al: ASH 2013; Abstract #676 20 Rule S et al: ASH 2013; Abstract #4397 21 Fegan C et al: EHA 2016; ABSSUB-3686 22 Coutre SE et al: EHA 2016; ABSSUB-4736 23 Stilgenbauer ST et al: EHA 2016; ABSSUB-4694 24 Davids MS et al: EHA 2016; Abstract #E1053 25 O´Connor OA et al: EHA 2016; Abstract P315 26 Hamlin P et al: EHA 2016; Abstract #LB2252 27 Seymour JF et al: EHA 2016; ABSSUB-5375 28 Roberts AW et al: EHA 2016; Abstract #P209 29 Roberts AW et al: EHA 2016; ABSSUB-4704 30 Böttcher S et al: J Clin Oncol 2012; 30: 980-8 31 Strati P et al: Blood 2014; 123: 3727-32 </div>

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