Biomarker beim Mammakarzinom: was, wann und woraus?

Biomarker sind der Grundbaustein für die Therapieplanung bei Patient*innen mit Mammakarzinom. Wir unterscheiden unter anderem diagnostische, prädiktive, prognostische, aber auch Response- oder Monitoring-Biomarker.^1,2 Auf Basis technischer Fortschritte wie „Next-generation“-Sequenziermethoden oder Analysen aus dem peripheren Blut mittels zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im Sinne einer „liquid biopsy“ konnten Therapieziele über die etablierten Standards hinaus wie Hormonrezeptor(HR)- und HER2-Status definiert werden.

Die Europäische Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO) hat 2018 Richtlinien publiziert, welche eine Klassifizierung von therapierelevanten Biomarkern ermöglichen. Mittels der „ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets“ (ESCAT) werden prädiktive Biomarker abhängig von der wissenschaftlichen Evidenz in vier Klassen unterteilt.

Während Medikamente der Klasse ESCAT1 bereits eine Lebenszeitverlängerung zeigten, konnten Vertreter der Klasse ESCAT4 lediglich präklinisch Hinweise auf eine Wirksamkeit liefern.^3,4 Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat ebenfalls Empfehlungen zur Biomarkertestung publiziert, welche regelmäßig aktualisiert werden.⁵ Die wichtigsten Empfehlungen werden in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tab. 1: Ausgewählte Biomarker beim metastasierten Mammakarzinom (Auszug)

Im Folgenden werden relevante genetische Alterationen besprochen.

PIK3CA-Mutation

Die aktivierende PIK3CA-Mutation tritt bei ungefähr 40% aller Patient*innen mit einem HR-positiven, HER-2-negativen Mammakarzinom auf. Mit der Entwicklung des PI3K-Inhibitors Alpelisib konnte in der Phase-III-Studie SOLAR-1 in Kombination mit Fulvestrant eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Fulvestrant als Monotherapie gezeigt werden.⁶

BRCA1/2-Keimbahnmutation

Keimbahnmutationen im BRCA1/2-Gen stellen die häufigste Ursache für das erbliche Mammakarzinom dar. Durch die Blockierung des Enzyms PARP, das für die Reparatur von Einzelstrangbrüchen verantwortlich ist, wird die Tumorzelle in die Apoptose geführt. Die Entwicklung der beiden PARP-Inhibitoren Olaparib und Talazoparib führte zur Etablierung einer zielgerichteten Behandlung für diese Patient*innenpopulation.^7–9

MSI/dMMR

Der Nachweis der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) oder des Defekts der homologen DNS-Reparatur (dMMR = „mismatch repair deficiency“) ist ein Beispiel für einen tumoragnostischen Therapieansatz. Als Vorhersageparameter für das Ansprechen auf eine Therapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor ist die Testung bei unterschiedlichen soliden Tumoren etabliert.¹⁰

TMB

Die Tumorlast („tumor mutational burden“, TMB) errechnet sich aus der Anzahl der somatischen Mutationen im kodierenden Bereich des Tumorgenoms und wird üblicherweise in der Einheit „Mutationen pro Megabasen“ angegeben. Neuere Daten legen nahe, dass eine hohe TMB nur bei jenen Tumorentitäten mit einem höheren Therapieansprechen von Immuncheckpoint-Inhibitoren assoziiert ist, bei denen er mit der CD8-T-Lymphozyten-Infiltration korreliert. Beim Mammakarzinom ist dies nicht der Fall, somit ist die Datenlage noch nicht eindeutig.^11,12

NTRK-Genfusionen

Hierbei handelt es sich um seltene genetische Alteration, für die ebenfalls eine tumorentitätsübergreifende, zielgerichtete Therapie entwickelt wurde. Das Vorkommen beim Mammakarzinom ist zwar mit <1% sehr selten, stellt aber aufgrund der hohen Effizienz von NTRK-Inhibitoren wie etwa Larotrectinib oder Entrectinib ein wichtiges Therapieziel dar.^13–15

PD-L1

Aufgrund der Zulassung zweier Immuncheckpoint-Inhibitoren in Kombination mit Chemotherapie als Erstlinientheapie beim tripelnegativen Mammakarzinom ist die Testung mit den zwei etablierten Assays unmittelbar vor Therapieeinleitung empfohlen.^16,17

ESR1

Das Auftreten einer ESR1-Mutation ist unter anderem mit einer endokrinen Resistenz vergesellschaftet und wird häufig bei Vorbehandlung mit einem Aromataseinhibitor (AI) beobachtet.¹⁸ Auf Basis der Phase-III-Studie EMERALD wurde in den USA im Jänner 2023 der selektive orale Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) Elacestrant für Patient*innen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, ESR1-mutierten metastasierten Mammakarzinom zugelassen.¹⁹

Aufgrund dessen wurde im Mai 2023 seitens der ASCO ein Update mit der Empfehlung zur ESR1-Testung zum Zeitpunkt des Progresses publiziert. Wegen der höheren Sensitivität sollte eine Flüssigbiopsie bevorzugt werden, alternativ könnte die Testung auch an einer aktuellen Metastasenbiopsie in Erwägung gezogen werden. Das Gewebe aus dem Primärtumor eignet sich hierfür nicht, da die Mutation typischerweise durch den Selektionsdruck während der Tumorbehandlung auftritt.²⁰

Die Studie SAFIR02-BREAST

Hier wurde bei 1462 Patient*innen mit metastasiertem Mammakarzinom ohne HER2-Überexpression eine umfassende Genomsequenzierung durchgeführt. Ziel war es, die Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie mit der einer Erhaltungschemotherapie zu vergleichen. Insgesamt wurden 238 Patient*innen randomisiert.

Durch die zielgerichtete Therapie konnte das PFS in der Subgruppe jener Patient*innen signifikant verlängert werden, die eine zielgerichtete Therapie basierend auf ESCAT-1- oder ESCAT-2-Alterationen erhielten. Patient*innen mit ESCAT-3- oder ESCAT-4-Alterationen hatten keinen signifikanten PFS-Vorteil.²¹